《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》(2017)要点

似醒非醒

《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》(2017)要点


　　变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为慢性支气管哮喘(简称哮喘)和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张。该病相对少见，临床上常被误诊或漏诊;而早期诊断、及时给予全身糖皮质激素(简称激素)治疗，可控制病情，防止不可逆性肺部损害的发生。少见情况下，其他真菌也可引起与ABPA相似的表现，统称变应性支气管肺真菌病(ABPM)。


　　近年来ABPA逐步引起我国临床医师重视，病例资料不断见诸报道，但由于该病临床表现多样，诊断标准不一，且需要特殊的实验室检查，临床上存在诊断不及时、治疗不规范等情况。


　　第一部分 流行病学


　　第二部分 临床表现


　　ABPA的临床表现多种多样，缺乏特异性，主要表现为咳嗽、咳痰、喘息，还可见低热、消瘦、乏力、胸痛等。咳棕褐色黏冻样痰栓为特征表现。少数患者可以没有明显症状。急性加重时出现咳嗽、喘息、咯血、咳大量黄黏痰等。缓解期上述症状可消失或明显减轻。


　　体检时肺部可闻及湿罗音或哮鸣音。晚期患者可出现杵状指和发绀。由于黏液嵌塞可引起肺不张甚至肺萎缩，体检可发现呼吸音减弱或文集管状呼吸音。肺部浸润累及肺外周时，可发生胸膜炎，吸气时可伴胸壁活动受限和胸膜摩擦音。


　　第三部分 实验室检查


　　一、皮肤试验


　　针对烟曲霉的阳性速发型皮肤试验是诊断ANPA的必备条件之一。但由于其他真菌也可致病，当烟曲霉皮试呈阴性反应，而临床又高度疑诊时，则应进行其他曲菌或真菌的皮肤试验。


　　二、血清学检查


　　1. 血清总IgE(TIgE)测定： 血清TIgE水平是ABPA诊断及随访中最重要的免疫学指标。一旦怀疑ABPA应尽早在治疗前进行TIgE测定，在治疗过程中应动态监测TIgE的变化以指导药物调整。


　　2. 特异性IgE(sIgE)测定： 曲霉sIgE是ABPA特征性的诊断指标，用于诊断ABPA的界限值为>0.35kUA/L(A指的是变应原)。


　　3. 烟曲霉血清沉淀素或特异性IgG(sIgG)测定： 如果ABPA患者出现高滴度的曲霉sIgG抗体，同时伴有胸膜纤维化或持续性肺部空洞形成，则提示为慢性肺曲霉病。


　　三、胸部影像学表现


　　ANPA常见的影像学表现为肺部浸润阴影或实变影，其特点为一过性、反复性、游走性。对于ABPA具有一定特征性的表现包括黏液嵌塞、支气管扩张、小叶中心性结节、树芽征等。


　　四、血嗜酸性粒细胞计数


　　目前建议外周血嗜酸性粒细胞增多作为ABPA辅助诊断指标，诊断界限值为>0.5×109个/L。


　　五、痰液检查


　　对于ABPA的诊断并非必需。但考虑到耐药问题，建议对需要使用抗曲霉药物的患者，在治疗前界限痰培养，可根据药敏试验结果选择用药。


　　六、肺功能检查


　　对有反复呼吸道症状的患者，肺通气功能和支气管舒张(或激发)试验有助于诊断哮喘，评价肺功能受损状况。不推荐采用曲霉抗原界限支气管激发试验。肺功能检查可作为治疗效果的评价指标。


　　七、病理学检查


　　ABPA的诊断一般不需要进行肺组织活检，但对于不典型的病例，肺活检有助于除外其他疾病如肺结核、肺部肿瘤等。


　　第四部分 诊断


　　诊断ABPA通常根据相应的临床特征、影像表现和血清学检查结果，包括：(1)哮喘病史;(2)血清TIgE升高(通常>1000U/ml);(3)血清曲霉sIgG升高;(4)皮肤试验曲霉速发反应阳性;(5)血清曲霉sIgG升高和/或沉淀素阳性;(6)胸片或肺部CT显示支气管扩张。其他有助于诊断的临床特征或辅助检查还包括咳黏液痰栓，外周血嗜酸性粒细胞增多，胸片或肺部CT显示片状游走性阴影、黏液嵌塞征，痰培养曲霉阳性等。


　　2013年国际人类和动物真菌学会专家组提出聊新的ABPA诊断标准。在这一诊断标准的基础上，结合我国的疾病分布特点和临床实际情况，提出以下诊断标准。诊断ABPA须具备第1项、第2项和第3项中的至少2条(表1)。


　　表1 变应性支气管肺曲霉病(ABPA)诊断标准


　　1. 相关疾病： (1)哮喘 (2)其他：支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化等


　　2. 必需条件： (1)烟曲霉特异性IgE水平升高，货烟曲霉皮试速发反应阳性 (2)血


　　清总IgE水平升高(>1000U/ml)


　　3. 其他条件： (1)血嗜酸性粒细胞计数>0.5×109个/L (2)影像学与ABPA一致的肺部阴影 (3)血清烟曲霉特异IgG抗体或沉淀素阳性


　　第五部分 自然病史和分期


　　根据临床表现、血清学和影像学检查，ABPA的自然病程可分为Ⅰ～Ⅴ期。Ⅰ期：新发的、活动性ABPA;Ⅱ期：临床和血清学缓解期;Ⅲ期：复发性活动性ABPA;Ⅳ慢性激素依赖性哮喘;Ⅴ期进行性炎症和气道扩张引起的纤维-空洞病变，可导致进展性呼吸衰竭和死亡。ABPA的病程不一定按照上述顺序演变，早期诊断和治疗可降低未来疾病进展的风险。


　　第六部分 鉴别诊断


　　曲霉和其他真菌在呼吸道和肺部引起的反应，临床上可有多种表现形式，包括真菌过敏性支气管炎、气道定植、真菌致敏性重症哮喘(SAFS)、ABPA/ABPMA、侵袭性肺真菌病等。ABPA也极易误诊为其他具有相似表现的呼吸道疾病，例如过敏性肺炎(外源变应性肺泡炎)、变应性血管炎症肉芽肿、伴发哮喘的非嗜酸性粒细胞浸润症等。在我国，ABPA因其影像表现多样常被误诊为肺结核或肺部肿瘤。


　　第七部分 治疗


　　ABPA的治疗目标包括控制症状，预防急性加重，防止或减轻肺功能受损。治疗药物在抑制机体曲霉变态反应的同时，清除气道内曲霉定植，防止支气管及肺组织出现不可逆损伤。


　　一、避免变态原接触


　　二、激素


　　口服激素是治疗ABPA的基础治疗，不仅抑制过度免疫反应，同时可减轻曲霉引起的炎症损伤。早期应用口服激素治疗，可防止或减轻支气管扩张及肺纤维化造成的慢性肺损伤。口服激素的剂量及疗程取决于临床分期。对于Ⅰ期和Ⅲ期患者，通常使用的泼尼松起始剂量为0.5mg/kg,1次/d，2周;继以0.25 mg/kg,1次/d，4～6周.然后根据病情试行减量，一般每2周减5～10mg，建议采用隔日给药方法。总疗程通常在6个月以上。对于Ⅳ患者，可能需要长期口服小剂量激素维持治疗。


　　吸入激素(ICS)不作为ABPA的首选治疗方案，单独使用ICS并无临床获益。


　　三、抗真菌药物


　　抗真菌药物可能通过减少真菌定植、减轻炎症反应而发挥治疗作用。对于激素依赖患者、激素治疗后复发患者，建议使用。研究发现伊曲康唑可减轻症状，减少口服激素用量，同时降低血清TIgE水平、减少痰嗜酸性粒细胞数目。成年患者通常的用量为200mg，口服，2次/d，疗程4～6个月;如需继续用药，亦可考虑减至200mg，口服，1次/d，4～6个月伊曲康唑不良反应少见，建议用药期间监测肝功能。


　　近年研究发现伏立康唑也有同样的疗效，不良反应少见，对于伊曲康唑治疗无改善的患者，换用伏立康唑仍可见效，疗程同伊曲康唑。


　　四、其他药物


　　重组人源化IgE单克隆抗体——奥马珠单抗治疗可改善症状，减少急性发作和住院次数，改善肺功能，减少口服激素剂量，但报道资料多为个例经验和小样本研究，目前暂不推荐常规使用。


　　第八部分 病情监测和预后


　　ABPA患者接受治疗后，最初6～8周随访1次，评估症状、血清TIgE水平、胸片、肺功能等。症状缓解，肺部阴影消失，外周血嗜酸性粒细胞降低，血清TIgE降低并稳定，可视为病情缓解。TIgE水平是反映疾病活动性的重要指标，治疗目标是使TIgE水平下降35%～50%以上。一般Ⅰ期或Ⅲ期患者每6～8周监测TIgE，以后每2个月复查1次;完全缓解后，每6个月至1年复查1次。


　　第九部分 有待研究的问题


　　当前我国哮喘患病率呈明显上升趋势，但临床控制率不容乐观，重症哮喘仍属常见。我们尚缺乏ABPA的临床流行病学资料。


　　从国内文献报道可以看出ABPA存在较高的漏诊率和误诊率，治疗方案亦乏规范。


　　建议开展ABPA诊断标准的研究。


　　口服激素是ABPA的基础治疗，但对于初始剂量、剂量调整、疗程等，均缺乏一致意见，建议开展相应研究予以明确。考虑到ABPA抗真菌治疗的疗程和费用问题，低剂量疗法的优势显而易见，但其疗程疗效和潜在的唑类耐药等问题，仍需进一步研究明确。


　　[本资料由朱明恕主任医师根据《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》(2017)编写]


　　(本共识刊登于《中华医学杂志》2017年第34期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2017.9.14