《颅咽管瘤患者长期内分泌治疗的专家共识(2017)》要点

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　　《颅咽管瘤患者长期内分泌治疗的专家共识(2017)》要点

　　随着显微外科技术的进步和对颅咽管瘤起源和生长方式的加深，外科技术根治切除已成为可能。目前对于颅咽管瘤患者预后的关注点不仅是要提高生存率，更要提高患者的生活质量。颅咽管瘤外科治疗后内分泌功能的水平是决定患者生活质量的基本因素，在高质量的内分泌替代治疗下不但可以长期生存，部分患者还可以继续生长发育，甚至保留生育能力。为提高颅咽管瘤患者的远期生活质量，制定长期内分泌治疗专家共识显得尤为必要。


　　一、颅咽管瘤外科学分型及内分泌障碍的解剖学基础


　　二、放疗(内照射治疗)对颅咽管瘤患者内分泌影响


　　为控制肿瘤生长与复发，对于不能耐受手术或不愿接受手术治疗的成年患者，放射治疗会作为一种延长生存期的治疗手段。但由于放疗(包括内照射)无法将肿瘤周围重要的神经内分泌组织结构排除在放射区外，因此容易引起瘤周结构损伤。放疗后神经内分泌紊乱的处理更为困难。


　　二、激素替代治疗


　　激素替代目的是使外源性激素尽可能模拟人体生理变化，优化患者生存和生活质量，同时注意预防并发症。


　　1. 垂体前叶激素的替代：


　　(1)中枢性肾上腺皮质功能减退的评估及替代： 中枢性肾上腺皮质功能减退(AI)是因促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌不足继发肾上腺功能减退的疾病。推荐AI诊断标准(清晨8～9点钟采血)：血皮质醇<3nmol/L提示AI，皮质醇>18nmol可排除AI;若介于3～18nmol/L之间，需做激发试验协助诊断。糖皮质激素替代治疗的原则是用最小剂量的皮质激素模拟皮质醇生理生理分泌节律用药，使患者皮质醇节律接近生理变化水平，且不出现皮质醇缺乏的症状。氢化可的松(HC)推荐剂量为15～25mg，分2～3次服用，其中50%～60%的剂量在白天给药。皮质醇替代治疗剂量遵从个体化原则。


　　(2)中枢性甲状腺功能减退症(CH)的评估及替代： 目前公认的CH诊断标准为：游离T4低下伴降低或异常TSH水平，不建议使用激发TSH试验协助诊断。恢复并维持甲状腺功能正常是CH的治疗目标，从低剂量开始，每2～3周增加25μg，L-T4平均治疗量为1.6μg•kg-1•h-1，根据临床情况、年龄、FT4水平调整剂量，使FT4达到参考范围的中上水平。


　　(3)生长激素缺乏症(GHD)的评估及替代： 胰岛素低血糖试验(ITT)被认为是诊断5岁以上GHD或者的金标准，对于有明确生长激素缺乏诊断特征依据，并有其他3个垂体激素轴缺乏的患者，不建议再进行生长激素激发试验。目前国际上公认的成人GHD诊断金标准是胰岛素低血糖试验，ITT诊断阈值设定为GH峰值<3μg/L。替代治疗目标为维持血浆IGF-1水平在相应年龄正常范围内中上水平，剂量调整期每1～2个月复查，以后每6个月复查1次。采用6～7d/周的给药方式，于睡前30min皮下注射。


　　(4)rhGH在儿童GHD患者应用： ①起始治疗年龄：多数专家认为：术后1年，肿瘤无复发或进展，身高低于2个标准差可考虑生长激素替代治疗，建议开始治疗年龄为5岁至青春期早期。②治疗剂量：对于骨骺未闭合的儿童，推荐生长激素剂量为0.1～0.15U/kg。③剂量调整：在治疗过程中IGF-1的水平升高到相应生物年龄(最好是骨龄)阶段的正常值上限为宜。④停止治疗时间：除GHD以外，治疗后升高达正常成人范围内;或接近成年身高，可考虑在严密监测下逐渐减少用药剂量。⑤注意事项：治疗期间，应监测身高增长幅度、甲状腺激素、血糖、IGF-1水平、骨龄以及肿瘤是否复发。


　　(5)rhGH在GHD患者过渡期应用： 对于GHD诊断明确的患者，青春期前中期，骨骺未闭合时，予以0.1～0.2U•kg-1•h-1,青春期后期推荐起始剂量0.2～0.4mg/d。再评估前需停止生长激素注射，经过一段时间的洗脱期，以使体内生长激素消耗代谢，减少再评估的假阳性率，我们推荐最短洗脱期以1～3个月较为适宜。


　　(6)rhGH在成人GHD患者应用： 成人GHD的替代治疗应当遵循个体化原则，建议从小剂量人重组生长激素开始，逐渐增加剂量，当恢复正常IGF-1值或出现疑是不良反应症状或临床症状改善时，停止增加剂量。年龄<60岁者，推荐起始剂量0.2～0.4mg/d，年龄>60岁者推荐剂量0.1～0.2mg/d。


　　(7)GH治疗有效性和安全性的监测： 身高和生长速度是临床判断身材矮小颅咽鼓管瘤患者治疗效果的重要指标。成人GHD在最初治疗时需每1～2个月随访1次，进入维持量治疗后，每6个月随访1次即可。


　　(8)性激素及性腺状况的评估及替代： 对于疑诊性腺功能减退的男性，建议在上午10点之前(夜间空腹)采集标本做血清睾酮(T)测定，并同时测定卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、血清泌乳素(PRL)水平来诊断中枢性性腺功能减退。成年女性患者，当出现月经稀少或停经时，推荐检测血清雌二醇(E2)、FSH、LH明确诊断。


　　治疗方面，对于暂时无生育需求的成年患者，应給予长期性激素替代治疗，以维持第二性征，增加骨密度，提高性欲和体能。可选择的药物有：十一酸睾酮口服制剂40～80mg，3次/d;或长效十一酸睾酮注射剂250mg肌肉注射，1次/月。对于年轻成年女性患者，可用雌激素序贯替代治疗，维持女性体态和月经周期，最常用的替代疗法为口服雌二醇(2mg/d)。


　　2. 垂体后叶激素的替代：


　　激素的序贯替代治疗及相互作用： 对于有多尿症状的患者(多于50ml•kg-1•h-1,70kg者多于3.5L/d)，需同步检测血渗透压和尿渗透压，在血渗透压>295mOsmol/d时，尿渗透压应达到约600mOsmol/d，同时尿糖阴性即可确诊尿崩症(DI)。去氨加压素(DDAVP)治疗尿崩症需遵从个体化治疗方案。轻度尿崩症患者无需药物干预;中重度尿崩症患者，在补充体液丢失量的同时应给予抗利尿激素(ADH)治疗，控制尿量在200ml/h左右。


　　3. 激素的序贯替代治疗及相互作用：


　　对于多种激素不足的颅咽鼓管瘤患者，应该最先应用糖皮质激素，然后是甲状腺激素，病情稳定后再应用性激素，如果必要，最后应用生长激素。在评价尿崩症或应用甲状腺激素替代治疗之前，须先评估并纠正皮质激素不足。


　　四、下丘脑综合征的治疗


　　1. 下丘脑内分泌功能障碍：


　　2. 下丘脑肥胖、代谢综合征：


　　3.睡眠、昼夜节律的改变：


　　结语


　　颅咽管瘤患者术后，需要外科、内分泌科、放疗科、心理科等多个团队的协作治疗，且极其有必要接受长期慢性疾病的管理和教育。根据个体需要，在充分认识激素间相互作用规律的前提下精细调整替代治疗的剂量。在整个治疗过程中，不仅要警惕肿瘤有无复发，还要关注下丘脑综合征和物质代谢平衡，警惕肥胖和骨质疏松症。通过全面的垂体激素替代，医患通力合作，可以让更多患者获得接近甚至达到正常人的生活质量。


　　[本资料由朱明恕主任医师根据《颅咽管瘤患者长期内分泌治疗的专家共识(2017)》编写]


　　(本共识刊登于《中华医学杂志》2018年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2018.1.2