《前列腺癌经典内分泌治疗安全共识》(2018)要点

相思弦音

　　《前列腺癌经典内分泌治疗安全共识》(2018)要点

　　我国前列腺癌的发病率虽然低于西方国家，但随着人口老龄化、人群健康意识提高、饮食结构改变及前列腺特异性抗原(PSA)检查的临床应用，其检出率逐年升高，并正在成为影响我国男性健康的重要恶性肿瘤。


　　与欧美前列腺癌人群不同的是，中国前列腺癌患者中晚期、转移性前列腺癌患者的比例更高。


　　1941年HUGGINS首次报道前列腺癌细胞生长依赖雄激素，并应用睾丸切除手术治疗晚期前列腺癌取得惊人疗效，手术切除双侧睾丸的外科去势手术随即成为治疗前列腺癌的标准方法。


　　为了进一步抑制前列腺癌患者机体下丘脑-垂体-睾丸轴以外雄激素的作用，甾体类(雌激素、孕酮等)和非甾体类抗雄药物(比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特)先后被尝试在前列腺癌内分泌临床治疗中与手术/药物去势联合应用(CAB)。


　　尽管由LHRH激动剂、睾丸去势手术和非甾体类/甾体类抗雄药物单独或联合使用已经成为治疗前列腺癌的经典方案，但如何针对前列腺癌的不同阶段、不同治疗目的、不同病理类(亚)型及不同患者采用安全合理的内分泌治疗方案仍需引起医患双方的高度重视。


　　1 医院及科室开展内分泌治疗的条件保障


　　1.1 医院及科室的组织架构


　　前列腺癌内分泌治疗是贯穿前列腺癌整个病程的重要临床治疗方案。开展内分泌治疗的医疗单位和相关临床科室切实可行的条件保障，将是保证安全有效实施内分泌治疗的重要前提。


　　1.1.1 医院保障


　　专家共识推荐： 与会专家一致认为，前列腺癌的内分泌治疗应该在专科(泌尿外科或泌尿肿瘤科)医师指导下进行。由于前列腺癌大都病程长且复杂多变，推荐开展前列腺癌内分泌治疗的医院应该具备多学科会诊机制及疑难危重病例多学科讨论机制。医院应具备处置前列腺癌患者肿瘤相关及内分泌治疗相关严重不良反应的应急处理机制。有条件的单位， 建议组建前列腺癌多学科诊疗团队(MDT)和专科护理团队，进一步保证前列腺癌及内分泌治疗的全程一体化管理。


　　1.1.2 科室管理


　　专家共识推荐： 开展前列腺癌内分泌治疗的科室应该具备制定针对不同人群、不同疾病阶段的规范化内分泌治疗方案的临床决策能力;应该具备保证包括内分泌治疗在内的前列腺癌治疗方案顺利实施的临床执行能力;应该具备保证及时有效处理内分泌治疗不良事件的临床应急处理能力;以及开展针对不同治疗目的、不同前列腺癌阶段内分泌治疗新方案的临床探索能力。


　　1.2 医护人员的配置


　　前列腺癌内分泌治疗方案多、药物种类多、相关毒副反应差异性较大。从事前列腺癌内分泌治疗的相关医护人员应接受过规范的专科培训，并掌握前列腺癌各阶段特点、不同内分泌治疗方案的适应证和禁忌证、内分泌治疗方案选择和剂量疗程、不同内分泌治疗药物或方式的毒副反应及处理原则，以及与接受内分泌治疗的前列腺癌患者进行身心教育的沟通能力。


　　专家共识推荐： 前列腺癌内分泌治疗要求专业的医护人员，他们必须熟练掌握前列腺癌疾病特点、内分泌治疗适应证/禁忌证、内分泌治疗方案选择和剂量疗程制定、内分泌治疗毒副反应的防治等，同时做好患者的身心健康教育，最终保证患者的内分泌治疗安全。


　　1.3 患者的教育及管理


　　前列腺癌患者整体生存期较长，大量患者在接受治疗过程中会短期或长期接受内分泌治疗，且绝大多数接受内分泌治疗的患者是门诊用药，有针对性的开展充分的患者教育及管理极为重要。


　　专家共识推荐： 应重视内分泌治疗患者的教育及全程管理，方能保证患者的依从性和治疗的连续性。 建议建立规范完善的患者随访制度，对前列腺癌患者全程治疗进行随访监管，为医患双方提供疾病信息和身心支持，从而进一步提高患者对内分泌治疗的依从性。


　　2 实施操作


　　2.1 内分泌治疗前患者评估、内分泌治疗适应证及方案的合理化选择


　　2.1.1 内分泌治疗前患者评估


　　在确定内分泌治疗方案前，全面系统地评估患者的治疗前基线状态和疾病状态是实现内分泌治疗安全的重要体现。


　　专家共识推荐： 推荐前列腺癌患者在确定内分泌治疗方案前均需完成对患者身体和疾病基线状态的评估;推荐所有患者在确定治疗方案前利用磁共振成像(MRI)、骨显像、计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层显像/X线计算机体层成像(PETCT)，甚至前列腺特异性膜抗原-PETCT(PS-MA-PETCT)、磁共振全身成像(whole-body　MRI) 等检查手段及肿瘤相关血生化指标如前列腺特异抗原(PSA)、睾酮等，准确全面评估肿瘤状态;推荐采用美国国家综合癌症网络(NCCN)或欧洲泌尿外科协会(EAU)的风险评估模型评估局限性前列腺癌患者的疾病风险;推荐参考现有标准评估转移性前列腺癌患者的肿瘤负荷状态，并鼓励有条件的中心探索适合中国人群的肿瘤负荷评估标准;强调针对可能长期接受内分泌治疗患者，尤其是合并骨转移患者骨质密度(DEXA)和骨折风险(FRAX)的评估;以及心脑血管和代谢等基础疾病的评估。


　　2.1.2 局限性前列腺癌的内分泌治疗适应证和方案的合理化选择


　　专家共识推荐： 针对接受根治性放疗的局限性前列腺癌患者，需根据患者的复发风险决定是否同期联合内分泌治疗及内分泌治疗的疗程。低危患者根治性放疗时无需联合内分泌治疗，中危患者根治性放疗时建议同期联合短疗程内分泌治疗;高危患者根治性放疗时建议同期联合长疗程内分泌治疗。


　　长期随访的临床证据显示，前列腺癌根治手术术后发现淋巴结阳性转移的患者，长期接受辅助内分泌治疗可以明显延长患者的总生存期。


　　专家共识推荐： 对于根治术后淋巴结阳性的患者，推荐长疗程辅助内分泌治疗;对于根治术后具有其他不良因素的患者，大部分专家建议术后应及时全面评估患者肿瘤复发风险。对高复发风险患者，应在充分考虑患者身体状况和意愿后，尽早制定个性化的术后辅助治疗方案，多数专家推荐长疗程内分泌治疗或辅助放疗联合内分泌治疗。


　　对于内分泌治疗甚至内分泌联合化疗在高危前列腺癌根治术前新辅助治疗中的价值尚存在争 议，通过对多项前瞻性小样本临床研究的系统评价至少证实新辅助内分泌/联合化疗能够获得更低的切缘阳性率和无生化复发生存时间等临床结局指标。


　　多数专家建议： 前列腺癌根治术前的新辅助治疗应在患者充分了解其潜在获益以及安全性风险的情况下，选择适当患者人群应用;对于根治性放疗的患者，放疗前的新辅助内分泌治疗方案值得推荐，并建议可以考虑6个月的内分泌治疗疗程。


　　对于预期寿命小于10年、高龄、伴发其他严重疾病、不适合或拒绝接受局部治疗的局限性前列腺癌患者，单纯内分泌治疗也是一种选择。


　　多数专家建议： 在不具备接受根治性治疗的情况下，中高危局限性前列腺癌患者在充分评估风险的基础下可选择单独内分泌治疗。


　　2.1.3 根治性治疗后生化复发患者内分泌治疗适应 证和方案的合理化选择


　　专家共识推荐： 对于接受补救性放疗的根治术后生化复发患者，推荐同期联合3个月单纯去势治疗或 2年大剂量比卡鲁胺口服，以增加补救性放疗的疗效;若考虑长疗程内分泌治疗，间歇内分泌治疗也有相当的临床疗效。对根治术后生化复发患者单独使用内分泌治疗的长期疗效需要更大样本的前瞻性研究进一步证实。


　　2.1.4 晚期/转移性前列腺癌内分泌治疗适应证及方案合理化选择


　　专家共识推荐： 去势联合雄激素阻断的内分泌治疗应该作为晚期/转移性前列腺癌患者的首选治疗。 药物去势和手术去势疗效相当，但手术去势具有不可逆性，而且会对患者心理造成一定影响，因此越来越多的临床医生将药物去势做为临床首选。针对多种不同的联合内分泌治疗方式，在临床选择时需要综合考虑患者体力状态、基础疾病、肿瘤负荷、肿瘤分子表型、药物的毒副反应、患者经济状况及意愿等因素，尽量做到精准的个性化治疗。


　　2.1.5 去势抵抗性前列腺癌(CRPC)内分泌治疗适应证


　　专家共识推荐： 在CRPC阶段，无论是否接受其他治疗，患者都应该继续维持去势治疗。


　　2.2 临床操作


　　2.2.1 手术去势的规范化操作及安全性


　　手术去势被认为是去势治疗的标准方式，其能在12h内使血清睾酮水平迅速下降并持续维持于低水平状态。


　　2.2.2 药物去势的护理规范化操作及安全性


　　专家共识推荐： 进行去势药物注射前，护士需仔细检查药物包装是否完整、注射针头是否弯曲、药物是否在有效期内等;严格按照“三查七对”和“无菌操作”原则进行操作;注射前应与患者充分沟通，使其了解注射可能出现的不良反应，消除对治疗的紧张和恐惧;首次接受注射的患者，详细询问过敏史，按照过敏反应抢救预案和流程充分准备抢救器材和药品;请严格按照不同类型和剂型药物说明书上操作流程完成药物的配置和注射过程。


　　2.3 疗效评估


　　2.3.1 生化指标评估


　　PSA　 PSA及其衍生指标目前仍然是判断接受传统内分泌治疗的前列腺癌患者预后、疗效评价和监测进展的最重要指标。


　　专家共识推荐： 接受内分泌治疗期间，应规律检测PSA;结合PSA变化和临床症状、影像学改变综合评估治疗效果。


　　睾酮　 睾酮监测是评价去势治疗(手术去势和药物去势)后血清睾酮是否达到去势水平的唯一手段。


　　专家共识推荐： 接受去势治疗的前列腺癌患者都应定期检测血清睾酮水平，以确保维持有效的去势治疗状态。


　　其他化验


　　专家共识推荐： 为保证内分泌治疗安全持续进行，建议接受治疗的患者除了在治疗前检测血红蛋白、碱性磷酸酶及其他生化指标外，在治疗期间应每3～6月或出现病情进展或相关症状时及时复查有关指标。


　　2.3.2 影像指标评估


　　接受传统内分泌治疗的前列腺癌患者，若PSA正常稳定且无症状，患者在治疗前全面影像学评估后，治疗期间不需要常规进行影像学复查。


　　专家共识推荐： 在按照常规影像指标评估原则对 不同疾病阶段的前列腺癌患者进行评估以外，对一些可能接受新的治疗方案的前列腺癌患者，鼓励采用包括PSMA-PETCT、whole-body　MRI等新兴检测技术更加精准地对患者病情进行评估。


　　2.3.3 患者报告结局(PROs)评估


　　专家共识推荐： PROs是来自患者自我评价内分泌治疗疗效的重要指标，在内分泌治疗过程中，需要重视PROs的记录和分析。PROs仍然算是新鲜事物，鼓励大家组织力量开展多中心研究，建立适合中国人群的前列腺癌RPOMs。


　　2.4 内分泌治疗不良反应的预防和处理对策


　　接受内分泌治疗的患者，由于雄激素水平显著降低可能引发一系列相应并发症，包括：潮热、性欲减退、勃起功能障碍、男性乳房发育和骨矿物质密度丢失。就治疗安全性而言，勃起障碍、性欲减退和潮热是最常见的不良反应。特别需要重视的是，血中睾酮水平降低可以引起胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征等，这些合并症的发生已经成为前列腺癌患者非肿瘤特异性死亡的最主要原因。


　　2.4.1 急性不良事件


　　前列腺癌内分泌治疗的急性不良事件主要与药物去势和手术去势治疗有关。


　　专家共识推荐： 前列腺癌内分泌治疗的急性不良事件大多数是可以预防的。对于高龄、慢性贫血一般情况较差的患者，手术风险较高，推荐首选药物去势治疗。已有骨转移脊髓压迫或肿瘤相关梗阻性肾病的患者，以及年老体衰、合并症严重的患者，选择药物去势时，为避免血清睾酮水平一过性升高可能导致的病情加重，在接受药物去势治疗前常规使用非甾体类抗雄药物进行2～3周的预处理。


　　2.4.2 骨质疏松与骨不良相关事件


　　前列腺癌患者多为老年男性，其骨质疏松发生率高。内分泌治疗则加速患者骨质丢失，骨吸收增加，引起骨密度下降、骨质疏松及骨质疏松相关骨折风险增加。


　　专家共识推荐： 内分泌治疗前，建议行骨质密度测定(DEXA检查)以了解患者骨质基线水平，并在治疗后每1～2年进行骨质变化监测;建议适当体育锻炼，戒烟酒，补充钙剂及维生素D;推荐采用WHO的FRAX量表评价骨折风险，并建议骨折风险高的患者(>3%)在内分泌治疗同时联合唑来膦酸或地诺单抗治疗防治骨质疏松骨折发生;若以预防或纠正骨质疏松为目的使用唑来膦酸时，推荐每6～12个月输注1次即可;若以延缓SREs为治疗目的使用唑来膦酸时，推荐每月输注1次标准剂量，并建议用药前评估下颌骨坏死风险和肾小球滤过功能，以保证患者安全。


　　2.4.3 代谢相关不良事件


　　潮热　 潮热是手术或药物去势治疗常见的副作用，发生率约为58%～76%。


　　专家共识推荐： 接受内分泌治疗期间出现潮热副作用的患者，一般不需要给予特殊处理。特别严重者可适当使用药物治疗。


　　糖/脂代谢异常及代谢综合征　 前列腺癌内分泌治疗后的糖脂代谢异常，以血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白及甘油三酯升高为主要表现，有心脑血管疾病发生升高的风险。


　　专家共识推荐： 由于前列腺癌合并代谢综合征的患者并不少见，这类患者在接受内分泌治疗后其代谢异常加重的可能性大。因此，在启动内分泌治疗前应详细询问患者有无糖尿病等代谢综合征病史，并在病史中予以记录;对于术前合并糖尿病或糖耐量异常的患者，治疗前应详细了解空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素使用情况及肝肾功能等;接受内分泌治疗期间，注意调整饮食结构并适当锻炼，保持体重;内分泌治疗后，应对患者血糖密切监测，尽早发现糖尿病并进行干预治疗;必要时应用降脂药物纠正脂代谢异常;对于合并代谢综合征或糖尿病的患者，内分泌治疗期间，应积极监测空腹血糖、糖化血红蛋白及血脂，必要时请内分泌专科医师协助会诊制定个性化治疗方案。


　　贫血　 内分泌治疗后，90%前列腺癌患者会出现不同程度的贫血，但绝大多数患者无需处理。


　　专家共识推荐： 前列腺癌内分泌治疗相关贫血多为正色素性贫血，一般无需处理;贫血严重但骨髓造血功能正常者，可考虑使用促红细胞生成素。


　　乏力、肌肉萎缩及活动障碍 　长期内分泌治疗过程中，乏力的发生率高达43%。


　　专家共识推荐： 要重视内分泌治疗前的患者心理干预;推荐患者摄入优质蛋白饮食，并适当进行体育锻炼;有条件的患者可选择在专业人士指导下进行适当体育锻炼或制定适合个体的自我监督锻炼。


　　2.4.4 心(脑)血管不良事件


　　心(脑)血管不良事件主要包括心肌梗死、心律失常、缺血性心脏病、心力衰竭及脑卒中等。


　　专家共识推荐： 针对没有合并心血管基础疾病的患者，接受内分泌治疗期间，建议调节饮食和锻炼控制体重和体重指数;戒烟;高血压患者同时控制血压; 定期监测血糖和血脂改变，早期发现糖尿病并采取适当治疗。对于合并心血管基础疾病者，应根据美国心血管协会指南，建议患者采取调节饮食、减少饱和脂肪及胆固醇摄入、控制体重、戒烟，并积极控制高血压，使用低剂量阿司匹林等综合防治措施，特别建议合并症较重的患者应在治疗期间同时在泌尿外科、肿瘤科和心血管内科就诊，必要时申请联合会诊。


　　2.4.5 性功能异常


　　采用内分泌治疗后，由于血清睾酮水平下降导致患者性欲下降、勃起功能障碍及乳房发育等十分常见。


　　专家共识推荐： 在开展内分泌治疗之前，医护人员需仔细评估患者的勃起功能和影响性功能的相关危险因素，深入了解患者夫妻双方对性功能的需求，并向夫妻双方详细解释治疗对性功能必然的影响，使其达到充分的心理认知。对有性功能需求的患者，可在病情允许的情况下选择间歇内分泌治疗，其他选择包括服用磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂、阴茎海绵体内注射、负压缩窄装置以及阴茎假体植入等。


　　2.4.6 身心(精神)改变


　　专家共识推荐： 医护人员需加强患者心理干预， 关注患者的心理和社会需要，让患者在家人的支持下提升其生活质量;推荐抗阻练习结合有氧运动改善认知功能障碍;不推荐内分泌治疗同时口服雌二醇。


　　2.4.7 其他非特异性改变


　　水肿


　　肝功能异常


　　专家共识推荐： 胆红素高于1倍ULN，或 AST/ALT>1.5倍ULN且ALP>2.5倍ULN时，应尽 量避免或谨慎使用具有肝毒性的内分泌治疗药物，对合并肝功能异常的患者在用药期间建议定期复查肝功能，若肝功能损害加剧，应更换内分泌治疗药物类型或终止治疗，优先考虑保肝治疗。


　　〔本资料由朱明恕主任医师根据《前列腺癌经典内分泌治疗安全共识》(2018)编写〕


　　(本共识刊登于《现代泌尿外科杂志》2018年第4期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2018.5.22