《淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治中国专家共识》(2018)要点

相思弦音

　　《淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治中国专家共识》(2018)要点

　　嗜血细胞综合征(HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，是一种由于各种诱因导致的细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞过度活化，并刺激巨噬细胞活化，分泌大量炎性细胞因子的危重疾病。淋巴瘤是导致HLH的重要病因之一，发病率随着年龄的增长而增高。


　　一、定义和分类


　　1. HLH的定义： HLH是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。


　　2. 淋巴瘤相关HLH的定义和分类：


　　淋巴瘤相关HLH是由淋巴瘤作为主要诱因导致的HLH或在淋巴瘤治疗过程中出现的HLH。可分以下两大类。


　　(1)淋巴瘤诱导的HLH： 发生在淋巴瘤治疗之前。HLH可以早于确诊淋巴瘤之前发生，也可于淋巴瘤诊断的同时发生，或在淋巴瘤疾病进展或复发时出现。


　　(2)化疗期合并的HLH： 在淋巴瘤化疗过程中出现。


　　二、诊断标准


　　1. 淋巴瘤相关HLH诊断标准： 在具有明确病理诊断的淋巴瘤的基础上，患者符合以下8条指标中的5条时淋巴瘤相关HLH诊断可以成立： 发热：体温>38.5，持续时间>7d;脾大;血细胞减少(累及外周血两系或三系)：血红蛋白<90g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致;高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症：三酰甘油>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差;在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞;血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500μg/L;NK细胞活性降低或缺如;可溶性白细胞介素-2受体(sCD25)升高。


　　2. 关于淋巴瘤相关HLH诊断标准的补充说明：


　　三、诊断程序


　　(一)确诊淋巴瘤的患者如何诊断HLH


　　1. 及时发现疑是HLH的患者：


　　2. 根据HLH-2004诊断标准，完善与诊断相关的检查：


　　3. 判断是“淋巴瘤诱导的HLH”还是“化疗期合并的HLH”：


　　(二)确诊HLH的患者如何筛查淋巴瘤和其他潜在病因


　　1. 病史询问：


　　2. 感染因素： 完善细菌、真菌、病毒、寄生虫等相关检查。


　　3. 肿瘤因素： 恶性肿瘤引起HLH的原因有多种，绝大多数是淋巴瘤。


　　4. 基因缺陷： 无论儿童还是成人，都存在原发性HLH的可能。


　　四、治疗


　　淋巴瘤相关HLH的治疗分为两个方面，一方面是针对HLH的治疗控制炎症反应及器官功能障碍，以达到控制HLH活化进展的目的;另一方面是针对淋巴瘤的治疗，控制原发病，达到防止HLH复发的目的。


　　(一)诱导治疗


　　1. HLH-94治疗方案： HLH-94治疗方案的诱导治疗包括地塞米松，依托泊苷(VP-16)，以及鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-04是基于HLH-94的重新修订，将环孢素A(CsA)提前至诱导期与VP-16同时使用。该诱导方案中VP-16的剂量为每次150mg/m2。


　　2. DEP方案： 是一种由脂质体多柔比星、VP-16和甲泼尼龙组成的联合化疗方案。起始剂量为脂质体多柔比星25mg•m-2•d-1d1，VP-16 100mg•m-2•d-1d1，甲泼尼龙15mg•m-2•d-1d1～3，0.75mg•m-2•d-1d4～7,0.25mg•m-2•d-1d8～10,0.1mg•m-2•d-1维持至下一疗程。该方案每2周重复一次，第2次及以后重复时，甲泼尼龙起始剂量可改为2mg•m-2•d-1。


　　(二)分层治疗策略


　　对于淋巴瘤相关HLH的治疗应该先针对HLH还是先针对淋巴瘤，目前尚无循证医学依据，需根据患者的不同状况决定。


　　(三)造血干细胞移植(HSCT)


　　HSCT可以用于侵袭性淋巴瘤导致的HLH以及复发/难治性淋巴瘤相关HLH。即使患者的确切病因并未明确，当确诊HLH时也应开始寻找供者，因为发病至移植的时间是一个影响HLH进展和死亡的因素。移植应尽可能在患者药物治疗达到临床缓解后及时进行。对于药物治疗后达到完全缓解的淋巴瘤相关HLH，可以考虑进行自体HSCT;对于药物治疗后仅达到部分缓解的淋巴瘤相关HLH患者，或即使达到完全缓解，但淋巴瘤病理类型属于高度侵袭性的患者，可以考虑进行异基因HSCT。符合上述条件的患者即使只有单倍体供者，在有条件的移植单位也可以积极进行。


　　(四)支持治疗


　　支持治疗的准则应与正在进行HSCT患者的标准相似，包括预防卡氏肺孢子虫肺炎及真菌感染、静脉补充免疫球蛋白和防范中性粒细胞减少症。治疗期间的目标是将血小板计数维持在50×109/L以上。在诊断时应充分评估患者的脏器储备功能，并给予对症支持治疗，严密监测脏器功能。


　　(五)疗效评价


　　HLH诱导治疗期间，建议每2周评估一次疗效。疗效评价的主要指标包括sCD25、血清铁蛋白、血细胞计数、三酰甘油、噬血现象、意识水平(有CNS-HLH者)。


　　(1)完全应答(CR)：


　　(2)部分应答(PR)：


　　淋巴瘤疗效评估手段及周期，参照淋巴瘤诊疗指南或诊治专家共识。


　　〔本资料由朱明恕主任医师根据《淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治中国专家共识》(2018)编写〕


　　(本共识刊登于《中华医学杂志》2018年第18期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2018.5.15