三、巴尔教授,名师出高徒
斯坦福大学医学院神经生物学本巴尔教授是世界顶级胶质细胞研究学者,他邀请史蒂文斯加盟实验室,史蒂文斯无法拒绝,因为这里是她成就科学事业最理想的去处。激励他人积极工作的方法有多种,爱能激发创造力,恐惧能驱动努力,工作本身也能产生动力。巴尔教授的手段是给手下提供充足的资源,及时合理的建议和正确的科研方向,并放手让大家自己去拼搏。巴尔教授说,史蒂文斯有很好的科学天赋,她总是工作到深夜,似乎没有假期周末的概念,她也善于活跃实验室生活气氛,给每个人组织生日集会。Eroglu说 ,有些人喜欢科学是因为享受挑战,他们乐于享受科学带来的痛苦。但是史蒂文斯不一样,她是享受科学的快乐。
巴尔教授长期研究星形胶质细胞,这种大脑内的细胞能分泌影响神经元生长的化学分子。巴尔教授的博士后Karen Christopherson发现星形胶质细胞的另外一种重要功能。就是这种细胞能诱导神经元大量释放一种补体分子C1q,补体是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质,可辅助和补充特异性抗体,介导免疫溶菌、溶血作用,故称为补体。补体是由30余种可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体组成的多分子系统。
补体的典型作用是标记抗原和受损伤的细胞,让免疫系统巨噬细胞能识别这些分子和细胞为垃圾成分。Christopherson的发现让巴尔教授和史蒂文斯提出,补体也许在大脑发育过程中发挥关键作用,标记一些新产生的多余突触,修剪多余突触,保留有功能突触,形成更理想的联系。如果补体C1q能发挥这种作用,缺乏这种蛋白的动物会出现神经发育异常。巴尔教授和史蒂文斯拿到C1q基因缺乏小鼠,对大脑深部的视觉丘脑进行观察。
刚出生动物睁开眼睛前,视觉丘脑神经元会出现大规模的突触修剪,结果是留下一个整齐有序的系统,大多数细胞只接收来自左或右眼的输入信号。缺乏C1q的动物虽然没有出现明显的视觉异常,但是他们发现外侧膝状体核存在更多神经突触联系,这说明C1q是突触精准化调节的必要因素。这种蛋白在健康成年小鼠大脑内不存在说明它们只在大脑发育过程发挥作用。在一种青光眼小鼠模型中,这种疾病视网膜神经元会受损破坏。史蒂文斯研究发现动物眼睛内C1q水平比健康动物高许多。这一发现2007年在《细胞》发表,这是补体对大脑发育和功能作用的奠基性研究。
巴尔教授和史蒂文斯联合斯坦福大学神经科学家David Prince研究证明,缺乏C1q的动物大脑皮层神经连接更多,但容易发生癫痫,存在记忆力差等认知功能缺陷。史蒂文斯等对出生后小鼠大脑内的变化进行研究,史蒂文斯的博士后Axel Nimmerjahn采用一个颅骨窗口记录脑组织细胞的变化,结果发现小胶质细胞是发生最明显改变的细胞。这些小胶质细胞继续保持突起的延伸或收缩等激活特征。史蒂文斯从没有看到其它细胞如此有目的地运动。虽然她本来更喜欢星形胶质细胞,但星形细胞没有出现这种动作。
许多学者过去所以不重视小胶质细胞,是因为在神经发育过程中小胶质细胞最后阶段进入大脑。后来,纽约西奈山医学院Miriam Merad证明小胶质细胞在胚胎很早就进入大脑。小胶质细胞也是脑内唯一表达C3受体的细胞,早期进入大脑也支持这些细胞在协助突触发育的重要地位。这些研究都说明,小胶质细胞对突触等发育过程能发挥重要作用。
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