合并慢性肝炎的风湿病患者用生物制剂的分层治疗意见

离絮

　　日常的医疗实践中，我们常遇见一些风湿病合并慢性肝炎者，如何规范、安全治疗这一类患者呢?

　　来源：中国风湿病公众论坛

　　日常的医疗实践中，我们常遇见一些风湿病合并慢性肝炎者，如何规范、安全治疗这一类患者，同时又不致肝炎复发，仍缺乏原则性治疗方案。虽然2012年美国风湿病学会提出的有关类风湿关节炎治疗推荐意见中指出，未经治疗或已经接受治疗且肝功能分级>B级的慢性乙肝患者不推荐用任何种类的生物制剂治疗(证据等级C);对于丙肝患者，推荐用依那西普治疗(证据等级C)。但此推荐指南仍不够完善，证据级别较低。

　　以下问题引起临床医师的关注
　　(1)乙肝/丙肝病毒均为肝炎病毒，为何慢性乙肝不推荐用生物制剂，而慢性丙肝推荐用?
　　(2)肝功能B级以上的慢性乙肝患者如何选生物制剂?
　　(3)不同乙肝病毒携带状态下如何安全用生物制剂?
　　总所周知，全世界的乙肝病毒和丙肝病毒感染者分别约3.5亿和1.8亿患者，且绝大多数为隐匿感染者。据研究显示，约40%的慢性乙肝患者接受抗TNF治疗后出现乙肝复发，而慢性丙肝患者较罕见，这提示慢性乙肝患者在接受抗TNF治疗前常需预防性抗病毒治疗。

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　　TNF-α在慢性乙肝和慢性丙肝发病中发挥不同的作用
　　慢性乙肝发病过程中，TNF-α可促进乙肝病毒感染的肝细胞凋亡，并协同细胞毒性T淋巴细胞分泌的γ-干扰素抑制乙肝病毒复制，即TNF-α是一种保护因素，抗TNF抑制剂阻止TNF 的作用可导致乙肝病毒复发;
　　相反，在慢性丙肝的发病过程中，TNF-α可促进肝细胞凋亡，维持肝脏炎症存在，同时降低干扰素的抗病毒作用，II期RCT研究显示，依那西普作为干扰素+利巴韦林联合治疗的辅助用药较安慰剂组可显著降低丙肝病毒滴度及谷丙转氨酶，不但安全且无新的不良事件发生，这均提示TNF-α是慢性丙肝发病的致病因素，应用抗TNF抑制剂拮抗TNF的作用可阻止慢性丙肝的发生。
　　因此，TNF-α在慢性乙肝和慢性丙肝致病机制中的差异是导致指南推荐差异的根本所在。

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　　乙肝病毒感染人体后会有几种不同的转归方式
　　主要包括：
　　1.恢复期乙肝
　　(1)已知的急或慢性乙肝病史，出现抗HBc和/或抗HBs，
　　(2)HBsAg阴性，
　　(3)检测不到乙肝病毒- DNA，
　　(4)谷丙转氨酶正常;
　　2.非活动性HBsAg携带者
　　(1)HBsAg阳性>6个月，
　　(2)HBeAg阴性, 抗HBe阳性，
　　(3)血清乙肝病毒-DNA<2000 IU/mL，
　　(4)谷丙转氨酶或谷草转氨酶持续正常，
　　(5)肝活检无严重肝炎症;
　　3.慢性乙肝
　　(1)HBsAg阳性>6个月，
　　(2)血清乙肝病毒-DNA>20000IU/mL，
　　(3)持续或间断谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高，
　　(4)肝活检示慢性肝脏炎症伴中重度坏死性。

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　　不同的乙肝病毒携带状态导致的复发发生率不同
　　无论哪一种转归方式，用抗TNF生物制剂后均可导致乙肝病毒感染的复发(乙肝病毒-DNA由阴转阳或乙肝病毒-DNA较基线增加1个log10 )，但不同的乙肝病毒携带状态导致的复发发生率不同。
　　荟萃分析显示，抗TNF治疗后乙肝复发的发生率在HBsAg阳性患者约39%，在恢复期乙肝(抗HBc抗体阳性)患者约1.7%~5%，前者是后者的7倍，且需警惕乙肝复发后的肝功衰竭。
　　基线时用过免疫抑制剂是乙肝复发的危险因素，而抗病毒预防是保护因素，用英夫利昔单抗者更易出现肝功衰竭。
　　与乙肝复发的研究相比，有关生物制剂应用导致丙肝复发相关的临床研究甚少，纳入人数也少，部分研究提示TNF抑制剂的应用导致丙肝复发的整体几率小于2%，且复发后再次治疗的预后良好，无肝功衰竭发生，这提示风湿病合并乙肝感染是临床医生的关注重点。

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　　合并慢性肝炎的风湿病患者用生物制剂的分层治疗意见
　　1、HBsAg阳性伴活动性肝炎(慢性乙肝)：推荐抗病毒治疗直至病毒控制，再起始生物制剂治疗;
　　2、无症状HBsAg阳性者(非活动期携带者)：推荐应用生物制剂前2~4周起始预防性抗病毒治疗，并应持续至停止生物制剂治疗后6个月;
　　3、如生物制剂应用≤1年，推荐使用拉米夫定、阿德福韦抗病毒，如生物制剂应用>1年推荐使用恩替卡韦、替诺福韦抗病毒;
　　4、抗HBc和/或抗HBs和HBV-DNA阳性者( HBV隐性感染):处理同无症状的表面抗原携带者;
　　5、抗HBc和/或抗HBs(HBV感染已缓解)：不推荐常规的预防性抗病毒治疗，推荐起始生物制剂治疗后每1~3月(或3~6月)检测一次肝功、HBsAg和HBV-DNA;
　　6、推荐需长期接受免疫抑制剂治疗且HBV筛选阴性的患者，常规接种乙肝疫苗。
　　7、抗TNF类生物制剂中应优选依那西普。