治疗方法一模一样，为什么疗效和副作用都差那么多？

桑悦

文|菠萝

“妈妈和隔壁床的阿姨，用一模一样的化疗药，为什么我妈妈副作用强这么多？是好事还是坏事？”——某读者问菠萝。

确实，同样治疗，无论疗效，还是副作用，不同患者差异都是巨大的。不仅化疗，任何疗法都如此。

从疗效看，有人肿瘤明显缩小，甚至消失，有人毫无反应。

从副作用看，有人副反应强烈，高烧，持续腹泻，乃至被迫停药，有人则相对轻松，菠萝同事Tom，曾经周一化疗，周二上班。

到底是什么在决定化疗的反应？

因素很多，包括给药方式和频率，患者年龄和性别，肿瘤类型和阶段，其它疾病影响，等等。肯定无法一篇文章说清楚。

今天咱们聊一个非常重要，但被很多人忽略的因素：先天基因！

先天基因如何影响化疗？至少通过3点：

决定有多少药物到达细胞。

决定药物多快失效。

决定细胞对药物有多敏感。

桑悦

“税后工资”才是关键

不同人使用一模一样的药，比如都吃两颗胶囊，最后真正起作用的药物剂量可以有天壤之别。

这是为什么？

因为化疗药物（任何药物）进入体内，并不是直接扑到肿瘤那里开始干活，而是要经过很多步骤。如果是口服药，至少需要从消化道进入血液（“吸收”）；需要跟着血液循环跑到肿瘤那里去（”分布”）。

真正重要的是最终到达细胞的药物剂量（有效剂量），而不是最初进入体内的剂量。

就像大家的工资，我们最关心的不是税前工资，而是最终到口袋里的税后工资。大家都是税前5千，但一个被扣得只剩下800，一个还剩4千，俩人的反应能一样么？

类似的，患者最初接受的药物剂量一样，那是“税前”，药物进入体内，经历吸收，分布，代谢，每一步都会造成药物损失，就像在扣税。 “扣多少税“，很大程度受先天基因决定，每个人都不同。因此， “税前“一样，“税后”可能就差很多了。

有些人的基因，导致到达癌细胞的药物有效浓度高，疗效可能会更好。但这是双刃剑，因为与此同时，正常细胞接受的药物浓度也会高，副作用就可能更糟糕。这是个非常难控制的平衡。

正因为如此，很多时候，副作用的程度，能提示有效药物剂量，因此能预测抗肿瘤效果。

比如德国临床试验显示，用卡培他滨（希罗达）治疗结直肠癌，患者皮肤副作用明显的，无进展生存期显著更长。

桑悦

基因不仅决定“进”，也决定“出”

药物怎么到达细胞很重要，怎么排出也很重要。

药物对身体来说，是外来有毒物质，最终都会被解毒。最主要的解毒器官是肝脏，里面各种酶对药物进行分解，让其失活（代谢）；失活的产物随着大小便被排出体外（排泄）。

如果先天基因有缺陷，会导致这个解毒过程效率低下，从而让药物在体内积累，导致比常人更严重的副作用。

比如，有个化疗药叫依立替康（Irinotecan）。如果患者的UGT1A1基因为少见的*28亚型，会导致在药物分解缓慢，副作用增强，甚至到不能承受的地步。正因如此，2006年开始FDA建议使用抗癌妥的患者检测UGT1A1基因。如果患者两个UGT1A1基因（分别来自父亲和母亲）都是*28亚型，则应该降低剂量，如果只有一个是*28，可以正常剂量，但需密切注意严重副作用。

类似的，如果患者有特定DPD基因的话，也会导致化疗药5-FU积累，出现更加严重毒副作用。

如果儿童患者携带特定TPMT基因，也应该考虑减低顺铂化疗药用量，因为这会显著增加顺铂化疗后听力受损概率。

桑悦

同样浓度，仍然可以有巨大差异

如果进和出都一样，药物在体内浓度都一样，那么反应还能有区别么？

完全可以。

这就是第3点，细胞对药物的敏感度。

每个人的癌细胞和正常细胞对化疗药物敏感程度都是不同的。而这，也主要由基因决定。

我们都听过小马过河的故事，同样深的河，对先天基因不同的小松鼠，牛伯伯，小马，结果是截然不同的。

再比如大家对钱的敏感度不同，同样的工资，有人非常知足，有人唉声叹气。菠萝生日收到一双篮球鞋能高兴好一阵子，王思聪女朋友收到宝马说不定还嫌弃不是i8。

比如，癌细胞有Bcl-2或者Tp53基因突变，会导致对很多化疗药物的敏感度下降，不容易被杀死。

另一方面，基因也会影响正常细胞对化疗药物的敏感程度，从而决定副作用的强弱。

桑悦

药物基因组学

总之，先天基因能决定药物的进，药物的出，药物对细胞的效果，因此非常重要。这也绝不局限于化疗，靶向药，免疫药，感冒药，都会受到基因影响。

这类研究基因如何影响药物的科学，叫药物基因组学（Pharmacogenomics）。

现在很多测序公司都有“癌症基因检测套餐”，一次查几百个基因，除了检查和靶向药物直接相关基因，比如EGFR，ALK，也会同时检测很多前面提到那些和药物代谢密切相关的基因。

这些信息本身非常有价值，但临床实践还远远没有跟上，目前还只有少数医生会根据这个报告来调节病人用药的种类和剂量。

充分利用“药物基因组学”，靠人脑是没戏的，因为涉及的基因有上百个，组合方式无穷无尽。未来一定是靠“大数据+人工智能”来指导个性化用药，很多人已经在往这方面努力。

再好的理论和数据，不能帮助病人的话，就三个字：然！并！卵！

本文同时首发于微信号“菠萝因子”。

健康君编辑| miffyyz

桑悦

参考文献：

1：Correlation of capecitabine-induced skin toxicity with treatment efficacy in patients with metastatic colorectal cancer: results from the German AIO KRK-0104 trial. Br J Cancer. 2011 Jul 12;105(2):206-11.

2：Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy.Nat Genet. 2009 Dec;41(12):1345-9.

3：http://www.cancer.net/navigating ... ng-pharmacogenomics

4：Dysregulation of apoptosis in cancer. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 2941–2953