《Alport综合征诊断和治疗专家推荐意见》(2018)要点

紫色檀香

　　《Alport综合征诊断和治疗专家推荐意见》(2018)要点

　　Alport综合征(Alportsyndrome)亦称遗传性进行性肾炎，临床特点是血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退，部分患者可合并感音神经性耳聋、眼部异常、食管平滑肌瘤等肾外表现。该病由编码肾小球基底膜型胶原α3～α5 链的基因COL4An(n=3，4，5)基因突变所致。约85%的Alport综合征患者是COL4A5或COL4A5和COL4A6两个基因突变导致的X连锁显性遗传型Alport综合征(XLAlport综合征，OMIM301050)， 其中男性患者病情较重，40岁前肾衰竭的比例达90%，女性患者病情相对较轻。约15%的Alport综合征患者是COL4A3或COL4A4基因突变导致的常染色体遗传型 Alport综合征，其中以常染色体隐性遗传型Alport综合征 (AR Alport综合征， OMIM203780)患者为主，几乎均在30岁前出现肾衰竭。


　　一、Alport综合征的诊断


　　(一)临床表现


　　1. 血尿： 血尿是Alport综合征患者最常见的临床表现，为肾小球源性。几乎100%的XLAlport综合征和AR Alport综合征患者具有镜下血尿。62%的XLAlport综合征男性患者、66%的ARAlport综合征患者有发作性肉眼血尿。


　　2. 蛋白尿： 通常在疾病早期不出现或极微量，但随年龄增长出现并不断加重，甚至发展至大量蛋白尿。


　　3. 终末期肾脏病(ESRD)： XL Alport综合征男性患者肾脏预后极差，近90%的患者在40岁之前发展至ESRD，而有18%的XLAlport综合征女性 携带者在41岁后发生ESRD，对于ARAlport综合征患者，发生肾衰竭的中位年龄为22.5岁，常染色体显性遗传型 Alport综合征(ADAlport综合征，OMIM104200)患者临床表现相对轻些。


　　4. 感音神经性耳聋： 耳聋呈进行性加重，随年龄增长逐渐累及全音域，甚至影响日常对 话交流。


　　5. 眼部异常： 对Alport综合征具有诊断意义的眼部病变包括前圆锥形晶状体、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变。


　　(二)家族史


　　家族史对于Alport综合征的确诊、患者预后评估以及病患家庭遗传咨询十分重要，判断家族史除了详尽询问并绘制系谱图外，要尽量对先证者父母乃至全家系成员留取晨尿进行尿沉渣检查。


　　(三)肾活检组织检查


　　Alport综合征患者肾活检组织光镜下的常规病理染色和免疫荧光检查均缺乏具诊断价值的病理改变。


　　(四)组织基底膜型胶原α链免疫荧光学检查


　　应用抗型胶原不同α链的单克隆抗体，在肾活检以及简单易行的皮肤活检组织进行免疫荧光学检查，可用于诊断XLAlport综合征患者、筛查基因携带者以及判断遗传型，见表1。


　　(五)基因检测


　　检测Alport综合征致病基因是确诊该病、确定遗传型和携带者的有效手段，也是产前诊断的必备检查。


　　(六)诊断标准


　　主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者具有以下任一条即可疑诊Alport综合征：


　　1. Alport综合征家族史;


　　2. 无明显其他原因的血尿、肾衰竭家族史;


　　3. 耳聋、圆锥形晶状体或黄斑周围斑点状视网膜病变。


　　主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者符合以下标准任一条即可确诊Alport综合征：


　　1. 肾小球基底膜(GBM)型胶原α3、α4、α5链免疫荧光染色异常或皮肤基底膜(EBM)型胶原α5链免疫荧光染色异常;


　　2. 肾组织电镜示GBM致密层撕裂分层;


　　3. COL4A5基因具有一个致病性突变或COL4A3或者 COL4A4基因具有两个致病性突变。 建议对每一Alport综合征家系均进行遗传型诊断，以利于对先证者进行预后评估和先证者及其家系进行遗传咨询。


　　(七)鉴别诊断


　　1. 与导致持续性家族性血尿的疾病鉴别：


　　2. 与导致肾衰竭合并耳聋的疾病鉴别：


　　3. 与导致GBM分层的疾病鉴别：


　　二、Alport综合征的治疗


　　(一)治疗目的


　　控制尿蛋白，预防肾小管上皮细胞损伤，抑制肾间质纤维化，减慢进展至肾衰竭的速度，维持肾功能。


　　(二)药物治疗建议


　　开始用药指证： 尿蛋白肌酐比大于0.2mg/mg或尿蛋白定量大于4mg·(m2)-1·h-1的Alport综合征患儿需要治疗;具有微量白蛋白尿的男性患儿有以下情况之一时需治疗： 缺失突变;无义突变;剪接突变;家系中有30岁前肾衰竭的家族史。


　　2013年国际Alport综合征专家组发表的诊治建议将治疗药物分为一线和二线用药，其中一线治疗应用ACEI，这类药物包括雷米普利、依那普利等，以雷米普利为参考，建议用药剂量(年龄<18岁)见表3。


　　二线治疗应用ARB和醛固酮受体拮抗剂;常用的ARB类药物包括氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦等。以氯沙坦为参考，建议用药剂量(年龄<18岁)见表4。 螺内酯在10岁至20岁患者的用量为25mg/d，小于10岁患者减量。


　　(三)肾脏替代治疗建议


　　进展至ESRD的Alport综合征患者须要肾脏替代治疗，包括透析(血液透析或腹膜透析)和肾移植。


　　需要指出的是，Alport综合征患者进行肾移植要注意几个特殊问题：


　　1. 关于供体的选择 ：


　　2. 有3%～5%接受肾移植的Alport综合征患者移植后体内产生针对移植的正常肾脏中肾小球基底膜的抗体，进而发生抗肾小球基底膜肾炎，致使移植失败，且大多数(约75%)均在肾移植后1年内发生，再移植可再次发生抗肾小球基底膜肾炎。


　　三、Alport综合征的管理


　　(一)随访监测


　　一旦诊断Alport综合征，患者要严密随访，进行合理的遗传咨询和饮食指导。建议患者每3个月行尿液相关检查，包括尿常规，尿蛋白肌酐比，24h尿蛋白定量等。


　　(二)优生优育


　　对已经确诊为Alport综合征的家系，且致病基因突变明确者，若有生育需求，可进行产前基因诊断，即对胚胎或胎儿在出生前明确是否遗传了该家系的突变基因，以实现优生优育。


　　〔本资料由朱明恕主任医师根据《Alport综合征诊断和治疗专家推荐意见》(2018)编写〕


　　(本意见刊登于《中华肾脏病杂志》2018年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2018.5.31