药物警戒快讯 2011年第1期 （总第93期）

冷泉

[size=+0]药物警戒快讯 2011年第1期 （总第93期）

2011年01月30日 发布

内容提要 　　美国FDA警告多拉司琼注射剂的心律失常风险 　　美国FDA建议删除贝伐珠单抗的乳腺癌适应症 　　EMA完成贝伐珠单抗联合化疗治疗乳腺癌的评估 　　英国OTC类可待因液体制剂不用于儿科咳嗽的治疗 　　欧盟修订法规加强药物安全性监测 　　WHO国际药物监测计划成员国达百个 　　　　　　　　　　　　　　美国FDA警告多拉司琼注射剂的心律失常风险 　　2010年12月17日，美国食品和药物管理局（FDA）告知患者和医疗卫生人员，甲磺酸多拉司琼 (dolasetron mesylate，商品名Anzemet）的注射剂型不应再用于预防儿童和成人患者因癌症化疗引起的恶心和呕吐（CINV）。新的数据显示多拉司琼注射剂具有增加患者心律失常（尖端扭转型室性心动过速）的风险，在一些情况下可能是致命的。具有此风险因素的患者包括有潜在的心脏疾患、已存在心率或心律异常的患者。多拉司琼会导致在心电图上出现剂量依赖性QT、PR和QRS间期延长。 　　多拉司琼注射剂的产品说明书正在修订中，以增加CINV这一禁忌症。因为多拉司琼注射剂用于术后恶心、呕吐（PONV）的剂量较低，对心电活动影响较小，不易导致心律失常，所以多拉司琼注射剂仍可用于预防和治疗PONV。恶心和呕吐是化疗和手术全身麻醉的常见副作用。 　　因为使用多拉司琼口服剂型时出现心律失常的风险要低于使用该药注射剂型，因此多拉司琼片剂仍可用于预防CINV。但是，多拉司琼片剂标签上的警告与注意事项部分增加了关于该潜在风险的更为明显的警告。多拉司琼片剂同样可以用于预防PONV。 　　FDA提醒医疗卫生人员注意以下事项： 　　●在接受多拉司琼注射剂治疗的一些患者中，报告了尖端扭转型室性心动过速。 　　●多拉司琼不应用于先天性长QT综合征患者。 　　●在给予多拉司琼前，应先纠正患者的低钾血症和低镁血症。给药后，应根据临床需要监测这些电解质。 　　●对于使用多拉司琼治疗的充血性心衰患者、心动过缓患者、存在基础性心脏病患者、老年和肾损伤患者，应进行心电图监测。 　　●对于肾损伤患者、肝损伤患者或老年患者，无需调整剂量。 　　●多拉司琼还会引起剂量依赖性PR和QRS间期延长。在使用多拉司琼时，应避免使用已知能够延长PR间期（如维拉帕米）或QRS间期（如氟卡尼或奎尼丁）的药物。 　　●在使用多拉司琼时，如果患者出现心率或心律异常的体征和症状，应立即联系医生。 　　FDA建议患者在咨询医生之前不要停止使用多拉司琼；在使用多拉司琼时，如果出现心率或心律异常，或出现诸如心动过速、呼吸短促、眩晕或昏厥等症状，应立即就诊。 　　数据摘要 　　FDA前期已注意到多拉司琼的心血管安全性的问题，即引发QT间期延长，进而导致严重且致命的心律失常----尖端扭转型室性心动过速。此前的多拉司琼说明书中包括一项关于心电图改变的警告（PR、QT、JT间期延长和QRS波群增宽），一项关于存在或可能发展为心脏传导间期延长（尤其是QT间期）的患者慎重使用该药的注意事项，并在“不良事件”部分列出了相关心血管事件。但是，由于以前的数据有限，所以不能确定多拉司琼引发QT间期延长的程度。 　　FDA建议该药品的生产商进行一项全面的基于成人的QT间期延长的研究，以确定其程度。由于儿童患者的心率和QTc间期较成人存在极大的差异性，所以不建议进行儿科用药的试验。 　　对静脉给予多拉司琼对QTcF间期（即采用Fridericia公式校正QT间期的测量值）影响的评估是基于一项对80名健康成人进行的随机、安慰剂和活性成分（莫西沙星400 mg，一天一次）对照交叉研究。基线校正后，100mg和300mg（高于治疗剂量）静脉给予多拉司琼与安慰剂的QTcF的最大平均值（95%的置信区间的上限）的差值分别为14.1（16.1）ms和36.6（38.6）ms。 　　该研究还发现接受多拉司琼治疗的受试者出现PR和QRS间期延长。基线校正后，100mg和300mg静脉给予多拉司琼与安慰剂相比，PR最大平均值（95%的置信区间的上限）的差值分别为9.8（11.6）ms和33.1（34.9）ms。根据暴露-反应关系分析，QT、QRS和PR间期延长与更高浓度的多拉司琼的活性代谢物----氢化多拉司琼（hydrodolasetron）有关。 　　可能发生此严重心律失常的高风险患者包括：有器质性心脏病的患者、已存在心脏传导异常的患者、老年患者、病态窦房结综合征患者、心房纤维颤动伴慢心室率患者、心肌缺血患者或使用已知能够延长PR间期或QRS间期药物的患者。 　　总之，在对成人的研究中发现QT间期显著延长。儿童的QT间期延长是根据多拉司琼注射剂在儿童患者中的药代动力学性质来推测的。根据推断，在静脉给予多拉司琼治疗CINV的儿童患者中，QTcF的变化是显著升高的。对于CINV推荐剂量（1.8 mg/kg），预测的QTcF间期平均值（90%CI）是22.5 ms（21.1-23.9ms）。因在PONV患者中使用了较低的剂量（0.35mg/kg），所以此类人群中QT间期延长不明显。人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）E14指南认为，QT/QTc间期平均延长>20 ms的药物致心律失常的可能性大大增加[1]。该项研究证明多拉司琼可产生剂量依赖性QT间期延长，进而增加严重心律失常（如尖端扭转型室性心动过速）的风险。 　　概括起来，多拉司琼通过引发导致心律异常的QT、QRS和PR间期延长，进而影响心电活动。因药物暴露剂量的增加而引发QT间期延长的风险，所以多拉司琼注射剂不应再用于预防因首次和重复癌症化疗引发的恶心和呕吐反应。多拉司琼注射剂的说明书中已将此适应症删除，并且增加了儿童和成人的相关禁忌症。说明书中还增加了多拉司琼片和注射剂可能会影响心电活动并导致心律失常的更严厉的警告。由于某些患者具有出现心律异常的更高风险，所以他们不应使用多拉司琼，如先天性长QT综合征患者。对于充血性心衰患者、慢心率患者、老年患者、肾损伤患者，应进行心电监测。应评价患者钾和镁的水平，如果存在异常，则应在治疗前予以纠正；给药后，应根据临床需要监测这些电解质水平。对于在多拉司琼暴露期间可能发生低钾血症或低镁血症的患者，应该进行心电监测。 　　参考信息： 　　1. Food and Drug Administration. (2005). Guidance for Industry E14 Clinical Evaluation of QT/QTcInterval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs. Rockville, MD. Accessed December 16, 2010. 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（美国FDA网站） 　　　　　　　　　　　　　　　美国FDA建议删除贝伐珠单抗的乳腺癌适应症 　　因为缺乏证据表明贝伐珠单抗（bevacizumab，商品名Avastin）用于乳腺癌患者是安全和有效的，所以美国食品药品管理局（FDA）2010年12月16日宣布，建议从贝伐珠单抗的说明书中删除乳腺癌适应症。 　　在审查了贝伐珠单抗用于治疗乳腺癌妇女的4项临床研究结果，有明确数据表明此药物不能延长乳腺癌患者的总生存期或在减缓疾病恶化方面，不能为患者提供足以超过其风险的受益后，FDA提出此建议。使用贝伐珠单抗的风险包括：严重高血压，流血和出血，鼻、胃、肠等部位出现穿孔，心脏病发作或心衰。 　　2010年7月，在审查了所有现有的数据后，一个以肿瘤学专业为主的独立顾问委员会以12:1的投票结果决定从贝伐珠单抗的说明书中删除乳腺癌适应症。“在仔细审查了临床数据后，我们根据4项独立研究所提出的证据，建议删除贝伐珠单抗治疗乳腺癌的适应症，” FDA药物评价和研究中心主任Janet Woodcock, M.D.说，“后续的研究没有证明在最初试验中所观察到的受益。没有一项研究证明接受贝伐珠单抗治疗的患者的存活时间更长，并且接受贝伐珠单抗的患者出现严重副作用的情况明显增加。贝伐珠单抗有限的疗效和较高的风险使我们做出这个困难的决定。这些研究的结果是令人失望的。我们鼓励公司进行更多的研究，以确定是否有患者群能从此药中受益。” 　　FDA称，从贝伐珠单抗说明书中删除乳腺癌适应症将有一个过程，这是第一步，药物本身并没有从市场上撤市，并且该行动不会立即对该药用于乳腺癌治疗产生影响。此决定不影响已批准的结肠癌、肾癌、脑癌和肺癌适应症。目前，肿瘤学科专家应判断是否让患者继续用此药治疗乳腺癌或考虑其他的治疗选择。 　　FDA已经把删除乳腺癌适应症的建议通知了基因泰克公司----贝伐珠单抗的生产商。因为基因泰克公司没有同意自愿删除乳腺癌适应症，所以FDA向企业发出通知，如果对FDA的决定有异议，则允许公司要求举行听证会。该公司有15天的时间来要求举行听证会，否则会被认为放弃听证会，FDA将开始采取行动以去除乳腺癌适应症。 　　根据一项称为“E2100”（评价贝伐珠单抗治疗没有接受化疗的转移性HER2-阴性乳腺癌患者）的临床试验结果，贝伐珠单抗联合化疗（紫杉醇）于2008年2月通过FDA的加速审批程序而获得批准。此后，基因泰克公司完成了一项临床试验，并且将研究数据提交给FDA。试验数据表明，贝伐珠单抗对“无进展生存期”(progression-free survival)的影响微弱，且没有证据表明总生存期有改善，或患者的临床受益明显大于风险。“无进展生存期”的小幅增加仅反映了其在延缓肿瘤生长方面有一个小的、短暂的作用。贝伐珠单抗还与其他几种严重的副作用有关，包括中风、伤口并发症、器官损伤或功能衰竭、可逆性大脑后部白质脑病综合征，并且以高血压、头痛、精神错乱、癫痫发作、脑水肿引起视觉丧失为主要特征。根据与贝伐珠单抗用于治疗转移性乳腺癌有关的所有数据，FDA已明确了此药物的风险超过受益。 　　FDA与基因泰克公司将进行公开的合作，以鉴别贝伐珠单抗用于转移性乳腺癌治疗受益超过风险的患者群。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（美国FDA网站）

冷泉

药物警戒快讯 2011年第1期 （总第93期）  

2011年01月30日 发布  


　　　　　　　　　　　　　EMA完成贝伐珠单抗联合化疗治疗乳腺癌的评估

　　2010年12月16日，欧洲药品管理局(EMA)发布信息称，已经证明贝伐珠单抗（bevacizumab，商品名Avastin）联用紫杉醇（paclitaxel）的受益超过了风险，并且此用法仍然是转移性乳腺癌患者的一个有价值的治疗选择。欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)还得出结论，认为贝伐珠单抗联用多西他赛（docetaxel）的受益和风险比是负向的，并且此联用不应再用于乳腺癌的治疗。
　　贝伐珠单抗是一种抗癌药，与其他抗癌药联合用于结肠癌、直肠癌、肺癌、肾癌或乳腺癌的治疗。CHMP此次的评估仅限于贝伐珠单抗用于乳腺癌的治疗，不影响其用于其他适应症。
　　贝伐珠单抗联合多西他赛治疗转移性乳腺癌批准于2009年9月，是依据了当时小幅度但明确延长无进展生存期（患者在无疾病恶化的情况下的存活时间）并且对总生存期没有不利影响的研究数据。然而，新的研究数据表明贝伐珠单抗联用多西他赛对总生存期有负面影响，所以CHMP开始对贝伐珠单抗用于转移性乳腺癌的治疗进行评估。此新研究被提交给EMA，为审查卡培他滨（capecitabine）联合贝伐珠单抗治疗乳腺癌的申请提供参考。提交给EMA的新数据增加了关于对总生存期影响的不确定性，并且不排除对总生存期存在不利影响。新数据还质疑了对无进展生存期影响的大小，表明较之前观察到的影响更小。因为不能显著延长无进展生存期，所以CHMP认为贝伐珠单抗联用多西他赛的受益不再超过风险。
　　对于贝伐珠单抗联用卡培他滨，委员会发现，尽管数据表明在无进展生存期方面有所增加，但是对其他终点，如总生存期或生活质量，没有观察到有临床意义的影响。考虑到新的适应症是针对那些适于相对温和治疗的患者，CHMP认为贝伐珠单抗和卡培他滨联用的较高毒性风险已超过了相对较低的受益，因此，委员会认为不应该批准此新的适应症。
　　对于贝伐珠单抗联用紫杉醇，因为获得的数据已经令人信服地表明延长了乳腺癌患者的无进展生存期，而对总生存期没有负面影响，所以委员会认为此治疗受益仍然超过风险。因此委员会建议对于乳腺癌的治疗，贝伐珠单抗应仅联用紫杉醇。
　　CHMP的建议已提交给欧盟委员会以采取相应的措施。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMA网站）

　　　　　　　　　　　　　英国OTC类可待因液体制剂不用于儿科咳嗽的治疗

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2010年第3期《Drug Safety Update》中发布信息称，其人用药委员会（CHM）已完成了用于治疗儿童咳嗽的OTC类含可待因的口服液体制剂类药品的评估，建议此类药品不用于治疗18岁以下儿童和青少年的咳嗽。
　　可待因多年来一直用于止咳和镇痛的治疗。含可待因的药品用于缓解干咳，在英国为非处方药，但必须在药师指导下通过药房销售（P类管理药品）。对可待因类治疗儿童咳嗽的评估是基于对儿科感冒咳嗽药安全性的担忧，此前英国已采取措施禁止OTC类感冒咳嗽药用于6岁以下儿童，但不包括含可待因成份的止咳药。
　　CHM和儿科药品专家顾问组在审查了所有可获得的可待因治疗儿童咳嗽的安全性和有效性数据(包括文献报道、治疗综述、药品专论、临床指南)后，发现缺乏强有力的证据支持可待因在治疗儿童咳嗽方面的有效性，并得出结论，认为含可待因的OTC类口服液体制剂用于治疗18岁以下患者咳嗽其风险大于受益。CHM建议此类药品不用于治疗18岁以下儿童和青少年的咳嗽；所有此类药品的容器必须是儿童防护型，以减少儿童意外摄入的风险。
　　目前，生产商更新了含可待因的OTC类液体止咳药的包装和说明书，以包括最新的建议。新的包装和说明书自2011年4月面市，在此期间，已有的包装好的药品将继续销售。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（MHRA网站）

　　　　　　　　　　　　　　　欧盟修订法规加强药物安全性监测

　　根据2010年9月修订的欧盟法规，患者将会被更好的告知关于怎样使用药品，并能够直接向成员国药品管理当局报告药品不良反应。欧盟及其成员国将建立药物警戒网站，并且将上市后需要特殊监测的药物用黑色符号进行标记。
　　欧盟负责运作此议案的议员Linda McAvan说：“我们必须合作这一点非常清楚，对于5亿人群来说，合作比各个国家单独行动能更容易且更快地监测出药品的不良反应。”
　　药品网站和患者的报告
　　议会修改了欧盟药物警戒法规和药品编码(medicines code)，要求建立欧盟和成员国的国家门户网站，以发布药品信息，包括已证实的药品副作用。国家门户网站（可以链接到欧盟网站）的内容包括药品评估报告、产品特征摘要和患者信息插页，网站和患者信息插页还将告诉患者怎样通过国家门户网站报告可疑的不良反应。
　　新药的补充监测
　　一些药品（如含有新活性成份）上市后，将被要求进行补充监测（Additional monitoring）。被要求进行补充监测的药品将通过一个黑色符号和提示语“对该药品进行补充监测”来识别，并附相关解释性说明。需要进行补充监测的药品还会列在欧盟网站和国家门户网站上。
　　药物警戒信息的接收
　　欧盟的“Eudravigilance”数据库将成为上市许可持有者和成员国当局发送药物警戒信息的单一接收点。各成员国、欧盟药品管理局和委员会将可实现对该数据库的完全访问，上市许可持有者、医疗卫生人员和公众也可能“在适当的程度上”访问该数据库，但个人的信息将被保密。
　　此外，欧盟药物警戒法规和药品编码的修订要求欧洲委员会在两年内反馈如何改进产品特征摘要和包装插页。在适当情况下，委员会可能提出新的议案，以改进这些文件的可读性、布局和内容。
　　法规还要求委员会报告药品对环境的影响，例如药物残留对土壤或水的污染，以及评估是否需要修正欧盟法规。
　　新的欧盟药物警戒法规将在欧盟官方公报发布后18个月内实施。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMA、欧盟议会网站）

　　　　　　　　　　　　　　　　WHO国际药物监测计划成员国达百个

　　随着斯洛文尼亚的加入，目前世界卫生组织（WHO）国际药物监测计划的正式成员国达到了100个，所有成员国都承诺在全球范围内进行合作并共享使患者受益的药品和疫苗的安全性信息。
　　计划的拓展
　　WHO国际药物监测计划开始于1968年，最初包括西欧、北美国家以及新西兰和澳大利亚。Jan Venulet和Margaretha Helling-Borda1在近期发表的文章中描述了计划的发起和最初几年的工作[1]。在40年中，该计划已经逐渐扩大到包括全球范围内的国家。
　　近年来的发展
　　在最近十年中，成员国在数量上有了一个显著的增加。今年年初，赞比亚、肯尼亚和刚果民主共和国在成功地从各自的国家药物警戒中心向乌普萨拉监测中心提交了不良反应报告后，被WHO计划所接纳。由于斯洛文尼亚的加入，因此截止发稿时，科特迪瓦共和国已经成为WHO的第101个成员国，并且布隆迪已经申请了准会员资格。WHO希望能够在第52期《Uppsala报告》中更完整地介绍这两个新加入的成员国。
　　WHO计划的原则
　　WHO国际药物监测计划的基础是所有成员国都有鼓励医疗卫生人员、制药公司和公众报告药品不良反应和其他与药物相关问题的系统。各个国家各自对这些单个病例安全性报告(ICSRs)进行评估，并有可能采取一些相关的药品安全性措施。WHO计划的成员国同意与所有其他成员国共享其所收集的ICSRs，并且有权使用其他成员国家收集的所有报告。技术术语的共享意味着ICSRs应以E2B格式提交给乌普萨拉的监测中心。对于许多国家来说，通过病例管理系统VigiFlow完成此报告是非常容易的。
　　面临的挑战
　　很明显，WHO国际药物监测计划和其运行方式面临着挑战，WHO将在下一期《Uppsala报告》中谈论上述方面的问题。现在，WHO祝贺该计划迎来了一个新的里程碑，并且感谢所有国家的支持和工作，使得WHO计划达到今天的规模----一个真正的覆盖了所有国家的全球化的合作关系，即在全球范围内与WHO总部紧密合作以支持患者的用药安全。
　　参考信息：
　　1、Jan Venulet, Margaretha Helling-Borda. WHO’s International Drug Monitoring- The Formative Years 1968-1974. Drug Safety 2010; 33((7): e1-e23
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（《Uppsala报告》第51期）

guangxi3he

好好看看先

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