《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识》(2018...

不见长安

《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识》(2018)要点

　　脑胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤之一。其中胶质母细胞瘤(GBM)的发病率最高，占全部胶质瘤的46.1%，年发病率约为3.20/10万。包括最大程度手术切除、术后辅助同步化疗和化疗(替莫唑胺：TMZ)在内的现代综合治疗，仅能延缓胶质母细胞瘤的进展，肿瘤不可避免地复发。靶向治疗主要针对已经明确的肿瘤细胞致癌位点，从基因到蛋白分子水平，从而诱发肿瘤细胞的特异性死亡。靶向治疗后的细胞反应可以引起或不引起相应的机体抗肿瘤免疫反应。
　　肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。随着对CNS免疫系统的重新认识、以及免疫治疗在其他实体肿瘤领域取得重大成果，脑胶质瘤免疫治疗已经成为一种极具潜力的治疗方式。并且，从整个肿瘤的领域来看，随着肿瘤免疫学机制的逐渐阐明，在未来的几十年内，肿瘤的治疗策略将从以肿瘤为中心转向以患者(包括免疫系统)为中心。
　　一、胶质瘤的免疫和靶向治疗策略
　　(一)被动免疫策略
　　1. 抗体的靶向治疗： 主要是利用高度特异性的抗体作为载体，将细胞毒性物质靶向性地携至肿瘤局部，从而比较特异地杀伤肿瘤。目前在脑胶质瘤中应用较多的抗体包括：抗Tenascin、抗IL-13Rα2、抗EGFR单抗(西妥昔单抗，尼妥珠单抗)、抗EGFRvⅢ抗体、贝伐单抗等。
　　2. 过继免疫疗法： 用对肿瘤有免疫力的抗肿瘤活性细胞输给患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后再输回患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。
　　(二)主动免疫策略
　　是指将疫苗或类毒素接种与人体，使机体产生获得免疫力，以防治肿瘤的一种措施。
　　(三)针对肿瘤微环境中免疫抑制因素的免疫治疗策略
　　免疫抑制点是一类免疫抑制性的分子，可以调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏。在肿瘤的发生。发展过程中，免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一。免疫抑制点疗法就是通过抑制共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的一种治疗方法。
　　(四)靶向治疗策略
　　靶向治疗是在分子水平上，应用针对明确的生物标志物设计的药物，瞄准和杀伤肿瘤细胞。这种治疗方式是识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因、基因谱或蛋白，以此确定针对特异性靶点的一种治疗方法。这些分子靶向通路主要涉及肿瘤细胞的生长、抗凋亡、促侵袭等重要的生物行为。通过研究证实分子通路中与肿瘤进展有关的核心基因，进而设计对应的靶向抑制分子药物，是实现抗肿瘤的有效方法。
　　二、胶质瘤的重要靶向及免疫治疗方法
　　(一)贝伐单抗靶向治疗进展
　　贝伐单抗是一种重组人源性IgG1单克隆抗体(MAb)，贝伐单抗能够特异性地与VEGF结合(主要与VFGF-A结合)，减弱或阻止VEGF与血管内皮细胞表面的VEGFR-1、VEGFR-2结合，并阻断VEGFR介导的下游信号转导通路，抑制其生物活性，减少肿瘤新生血管的形成，使肿瘤生长受限。
　　另一方面，由于贝伐单抗主要是作用于新生血管，也易抑制正常新生血管的形成，会导致一些不良反应。其中发生频率最高的包括高血压、疲乏或乏力、腹泻和腹痛。而严重的不良反应则包括胃肠道穿孔、手术伤口开裂，伤口愈合并发症、重度或致死性出血、血栓栓塞、尿蛋白增高、超敏反应、输液反应、中性粒细胞减少症、感染概率增加等。
　　(二)脑胶质瘤抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗进展
　　国内外大型机构做了部分抗EGFR治疗GBM的临床研究，目前还没有理想的疗效。推荐：不推荐胶质细胞瘤术后常规使用抗EGFR治疗。还需进一步结合分子标志物的筛选，找出可能的受益者。
　　(三)MET融合基因治疗进展
　　(四)BRAF靶向治疗研究新进展
　　(五)胶质瘤抗PD-1治疗进展
　　(六)脑胶质瘤细胞免疫治疗进展
　　1. 肽疫苗：
　　2. DC疫苗：
　　3. 溶瘤病毒：
　　(七)其他
　　还有一些药物可以通过免疫微环境，协同或者单独发挥抑制肿瘤的作用。
　　免疫治疗在神经肿瘤患者中是一个很有前途的治疗领域。然而，免疫治疗的早期能引起一些炎症反应，这些反应可能引起独特的影像学改变。临床获益，包括长期生存和肿瘤消退，仍然可以在最初的明显进展或新的病变出现后出现。因此，对接受免疫治疗的神经肿瘤患者的反应评估标准的完善是必要的。
　　众所周知，脑胶质瘤不能简单的通过手术治疗得到治愈，肿瘤本身的异质性决定了其对单一靶点疗法的响应不佳，多重靶点、多重机制序贯的综合治疗是脑胶质瘤治疗的必然趋势。综合治疗序贯、联合的方案和搭配仍待进一步积极研究和探索中。同时靶向治疗从广义治疗的角度还包括靶向技术，如利用额外能量供给，配合预给的靶向试剂，进行能量转换实现治疗作用的纳米材料、光-光敏剂等技术取得初步疗效;需进一步优化和扩大其临床效益。中医中药技术也不乏新兴的靶向技术，期待其进一步结果。另外电场疗法也是一种时间特异性以及靶点特异性的靶向新技术。考虑到免疫治疗和靶向治疗在脑胶质瘤治疗中的潜在价值，本共识对这些反复进行汇总和推荐。
　　〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识》(2018)编写〕
　　(本共识刊登于《中华医学杂志》2018年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文)
　　2018.1.30