高变异药物的BE费用为什么这么贵

之光玉笙

　　高变异药物的生物等效性研究是一个比较复杂的问题，目前尚无专门的指导原则，仍需要大量的试验基础与理论的结合，需要更加深入细致的研究和探讨。高变异品种与非高变异品种相比，由于个体内的差异使得等效的概率降低，则需要增加受试者人数，并重复交叉设计实验。
　　
　　受试者人数增加、重复交叉试验设计必然会导致试验周期长、试验管理难，伦理上受试者承担了更多的风险，受试者依从性差等问题导致临床试验成本也随之增加。
　　
　　高变异药物定义
　　
　　生物等效性研究，等效标准是主要药动学参数的几何均值比的90%置信区间在80-125%内，但是对于部分药物，由于个体内差异较大，达到生物等效性要求所需例数有时候会变得很大，甚至会达到100例以上，通常认为药动学参数(AUC和/或Cmax)的个体内差异（CVWR）大于30%时，该药物即被视为高变异药物。
　　
　　引起药物高变异的因素
　　
　　通常，变异的70%来自药物处置的贡献，30%来自制剂、研究执行、异常受试者等的贡献。药物处置因素包括吸收（跨胃肠道黏膜转运、穿过胃肠道速率等）、药物代谢（诱导、抑制、肝血流等）、排泄（肾血流等）、胰液或胆汁酸分泌；药物制剂因素包括崩解、溶出、溶解性、渗透性等。
　　
　　BE价格昂贵的关键因素
　　
　　样本量大
　　
　　对于高变异的药物，选择通常18-24例受试者显然不够，以变异度为30%的药物为例，采用两周期、双交叉试验设计进行生物等效性时，样本含量至少应为40例，其等效性评价结论才可以达到80%的把握度，欲达到90%的把握度，则需要至少54例。增加样本量是解决高变异药物生物等效性评价最直接有效的方法，也同时也使试验成本大大增加，试验的操作难度增大，并且存在伦理学和试验管理等问题
　　
　　周期长
　　
　　高变异药物的BE试验在接受增加样本量2x2试验设计的同时，推荐在空腹状态和餐后状态分别开展三周期部分重复或四周期全部重复交叉试验设计，保证同一受试者服用参比制剂2次以上，以证明参比制剂药动学参数在受试者个体内具有高变异。
　　
　　FDA明确推荐了交叉实验的给药顺序。部分重复交叉设计，即单制剂重复三周期，建议采用参比重复三周期三交叉试验，将受试者随机分为3组，3组受试者3个周期的给药顺序是TRR、RTR、RRT；全部重复交叉设计，即两制剂重复四周期，建议采用两序列四周期交叉试验，将受试者随机分为2组，2组受试者4个周期的给药顺序是TRTR、RTRT。
　　
　　部分高变异药物统计

kqhzwg

您好，怎么查到一个药物是不是高变异药物呢？谢谢

之光玉笙

kqhzwg 发表于 2017-6-13 17:33
您好，怎么查到一个药物是不是高变异药物呢？谢谢

一般是指药动学参数(AUC和/或Cmax)的个体内差异（CVWR）大于30%时，根据这个判断

懒懒萤火虫

您好？请教个问题，原研药没有做餐后试验，现在做BE预试验时（两周期双交叉）发现某药Cmax空腹变异系数百分之十八，餐后变异系数百分之二十八，这种餐后疑似高变异的药物可以按高变异药物来设计餐后正式试验吗？