中药滴眼液临床试验需要注意的问题

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眼科的治疗包括全身治疗及局部治疗，外治法是中医眼科治疗学的重要组成部分，传统中药常用的外用剂型为滴眼剂、眼药膏、熏洗剂等。作为新药研发的重要环节，提高现代中药滴眼剂的临床研究水平至关重要，而临床试验药品生产的质量高低直接影响到中药滴眼液的临床试验的安全和效果。

临床试验用药物是指用于临床试验中的试验药物、对照品或安慰剂，是临床试验的核心。临床试验药品生产质量直接影响到临床试验的安全和效果，对最终保证药品安全、有效和质量可控具有重要意义，临床试验用药物的监管是药品质量监管整个链条中极其重要的一个环节。美迪西的临床生产包装可提供单盲和双盲临床试验所需的产品标签选择，同时依据客户要求提供不同类型的符合现行GMP标准的临床生产包装服务

临床上使用的中药滴眼剂成份，有的可以透过角膜吸收，有的成分起治疗作用，而有的成份则会引起局部药物沉淀并产生角膜毒性，这些问题的解决需要依赖与中药成份的研究和眼内药代动力学研究的进展。由于人与动物眼前部解剖结构有很大不同，加之考虑到眼这个器官的极端重要性，所以除进行充分的药理毒理研究之外，还需加强临床安全性的观察，中药滴眼剂均被要求进行I期临床试验。在临床试验观察中，需要特别注意刺激性、长期角膜毒性及局部药物沉积、引起的并发症等。而且中药滴眼液临床试验药品生产需按照GMP条件生产，保证试验用药的质量和稳定性，避免生产过程中的交叉污染。

1、临床试验中需要注意中药滴眼液的角膜毒性问题

一般来说角膜毒性是指对角膜上皮、基质及内皮引起的病理性损害，常见角膜上皮水肿，基质混浊及物质沉积，内皮细胞出现不可逆的损害。滴眼剂中的添加剂（防腐剂等）是引起角膜毒性常见的因素，另外，pH值、渗透压对不同的疾病类型引起的毒性反应也是不同的。故药物浓度的选择及滴用次数的设计尤为重要。对于中药滴眼剂，产生角膜毒性的原因更为复杂，这与其成份的复杂性密切相关。此外，出于对中药毒副反应的认识不足等原因而长期使用中药滴眼剂，有些毒性反应即是长期使用产生的，鉴于此，对中药滴眼剂的疗程应引起足够的重视。某些毒副反应在上市前进行的临床试验中未必能反应出来，上市后才被发现，因而中药滴眼剂上市后的研究亦不可忽视。

2、中药滴眼液的刺激性

滴眼剂有严格的pH值、渗透压等方面的要求，对正常角膜来说不会引起强烈的刺激性。但处于病理状态的角膜，其敏感度可能会发生较大的变化，这与疾病的病情程度与发病部位有关。另外某些疾病的急性期，如急性角膜炎等，若直接使用滴眼剂，病人有时不能耐受，尤其是某些中药滴眼剂。而现滴眼剂I期临床试验纳入的病例多为健康人群，刺激性的问题在这类人群中不能完全反应出来，故在此后的II、III期临床试验观察中，刺激性的观察仍是需要进行的，不可忽视。

3、中药滴眼液的其他不良反应

中药滴眼剂存在的其他不良反应可表现在以下几个方面：一是对眼表，如泪膜、角膜、结膜等的影响。二是全身性的不良反应。这是因为滴眼剂滴入结膜囊后，会有部分药物进入鼻泪管，通过鼻粘膜或口腔吸收，如果吸收入体内的药量较多时即会产生全身性不良反应。如临床上用阿脱品眼药水散瞳，可引起全身潮红、口干等不良反应。对于中药滴眼剂，若其中含毒性药材的话，此点不能忽视。三是对儿童的影响。儿童处于生长发育时期，对药物的吸收、转运及代谢均与成人有较大的差异，儿童使用滴眼剂时应充分考虑其生理特点，否则可能会带来不良反应。

4、中药滴眼液的临床试验的安全性观察指标的选择

  在临床试验中，安全性观测指标的确立尤为重要。上文已提及的角膜毒性、刺激性等观察指标必须列入考察范围。在眼科临床试验中，还应针对疾病的特点考虑将眼压、眼底检查等相关检查列为安全性观测指标，仅仅采用某些生化指标及一般体格检查项目，对滴眼剂进行安全性评价是不够的。

当中药滴眼液新药研发进展到用于人体临床试验时，临床试验药品生产需要符合cGMP规范，应在合适的厂房内，使用合格的实验室和其他设备进行药物制剂的生产，且生产工艺必须经过验证。