3
在肿瘤免疫热潮中,走出自己的路
近年来,肿瘤免疫疗法取得了重大突破,癌症治疗的新时代似乎已经到来。但事实上,肿瘤免疫疗法并非一个全新的概念。从William Coley用链球菌来治疗肿瘤,到细胞因子及抗体的使用,再到基于树突状细胞的肿瘤疫苗、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、以及免疫检查点阻断的发现及运用,肿瘤的免疫治疗已经走过了百余年跌宕起伏的历史。
揭开化疗激活“抗肿瘤免疫”的面纱
肿瘤产生的一个重要原因是免疫系统没能及时的发现并清除癌细胞。人们普遍认为:作为肿瘤的常规疗法,化疗药物主要是通过杀伤作用控制肿瘤发展。免疫系统在化疗中是否发挥作用一直被忽视。
马瑜婷所在的研究小组观察到一个有意思的现象:对免疫系统正常的小鼠进行化疗,肿瘤的发展得以有效控制;而对免疫缺陷的小鼠进行化疗,药物抗肿瘤的效果则显著降低。以这一重要依据为基础,在一系列的研究中,她发现:化疗后,肿瘤细胞可以发生应激反应,导致多种“危险信号”分子的释放。而这些“危险信号”可以被免疫细胞的受体所识别,并激活抗肿瘤免疫应答,从而彻底持久的清除肿瘤细胞。
围绕这一方向,她已经以第一或通讯作者身份在Science,Immunity,J Exp Med,Cancer Res,Oncoimmunology等杂志发表17篇高水平论文。这些工作系统性的回答了以下问题:化疗能不能诱导抗肿瘤免疫应答?哪些免疫效应细胞和分子参与其中?其活化机制如何?如何将这些新发现转化为肿瘤免疫治疗新策略?
近期,发表在Science杂志上题为“Chemotherapy-induced antitumor immunity requires formyl peptide receptor 1”的研究中,马瑜婷所在的研究组发现,化疗后,免疫细胞可借助FPR1受体识别肿瘤细胞释放的Annexin A1分子。这一分子对的相互识别有助于免疫细胞与肿瘤细胞形成稳定的结合,保障肿瘤抗原的有效摄取和提呈,最终激活特异性的抗肿瘤免疫应答。对于这一研究在肿瘤治疗中的可能运用,她解释道:“通过队列研究,我们发现FPR1基因的突变与乳腺癌、结直肠癌患者在化疗后的不良预后具有显著相关性。对患者而言,检测这些突变会帮助他们避免一些可能无效的治疗方案。一方面,这将减少化疗的毒副作用,另一方面,这也会帮助患者尽早接受可能有效的疗法,把握最佳的治疗时机。”
免疫疗法大势所趋,未来或实现“携癌长期生存”
目前,免疫检查点抑制剂、CAR-T疗法是癌症免疫疗法研究中的热门领域。FDA已经批准了3个PD-1/PD-L1抗体上市,用于治疗黑色素瘤、肺癌、肾癌、头颈癌、膀胱癌等多种癌症类型。虽然还未有CAR-T产品获批,但这类疗法在治疗血液癌症中取得了喜人进展。然而,受安全性、产业化困难、对实体瘤的“束手无策”、价格昂贵等影响,CAR-T疗法也受到了一些争议。
对此,马瑜婷研究员表示:“CAR-T在治疗血液肿瘤中起到了很好的效果,但运用于实体肿瘤治疗还有一些障碍。例如,如何设计特异性靶点?CAR-T细胞能否进入肿瘤微环境?能否在体内有效发挥作用?这些都是需要解决的问题。目前,科学家们也在对这一技术进行不断升级,如开发‘通用型’CAR-T、给CAR-T安装‘自杀开关’等。这些研究旨在解决CAR-T技术的限制性和安全性等问题。此外,在临床应用中,不仅要注重CAR-T生产制备的质量控制,也要重视受试患者的临床管理,包括对各种突发情况的应急救治。只有这样,这一技术才能为患者带来最大的受益”。她还表示,以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂取得了巨大的成功。但这种方案并不能保证激活的免疫应答具有肿瘤特异性,可能产生严重副作用,使其临床应用受到一些限制。因此,马瑜婷研究组拟从新的角度探索肿瘤的免疫治疗策略。
她说:“肿瘤是一种复杂的疾病。不同类型的肿瘤有不同的特点,即使同一种肿瘤,不同的患者也较大差异。与热门的抗体治疗或CAR-T治疗不同,我们聚焦于细胞的应激反应,希望鉴定出调控肿瘤免疫原性的分子及相关信号通路。我们试图利用这一思路,找到较为普适的肿瘤免疫治疗新策略。”
事实上,虽然单用免疫疗法带来诸多惊喜,但不断发表的研究成果、接连发生的合作交易似乎都预示着免疫联合疗法将是未来癌症治疗的必然趋势。马瑜婷研究员对这一观点表示认同。“在肿瘤形成早期,激活免疫反应或许足以抑制肿瘤的发展。但当肿瘤进入中晚期,甚至已经扩散时,单凭借免疫疗法是难以控制肿瘤的。这时,就需要借助其它的“力量”来共同对抗肿瘤。利用化疗、放疗、靶向治疗可以减小病灶,大大增加免疫治疗的‘胜算’。最优免疫联合治疗方案的选择将是未来科研及临床实践需要回答的重要问题。这一发展趋势也将鼓励肿瘤研究者开展更多的合作与交流。”她解释道。
对于能否实现癌症的治愈,马瑜婷研究员认为,未来有望达到的一种状态是“携癌长期生存”,并且患者的生存质量会不断提高。
|