PNAS：干细胞端粒蛋白突变，引发一种罕见疾病

荼蘼花

10月31日，PNAS期刊在线发表一篇题为“Structural and functional consequences of a disease mutation in the telomere protein TPP1”文章，揭示科学家们首次利用CRISPR基因编辑技术证实，干细胞端粒蛋白TPP1突变会抑制干细胞的分裂，从而引发一种过早衰老疾病——先天性角化不良（dyskeratosis congenita）。

先天性角化不良患者最常见的病症是皮肤异色、指甲萎缩、毛细血管扩张、口腔黏膜白斑，并可恶化成骨髓再生障碍或肿瘤。

这一最新发现由密歇根大学分子、细胞和发育生物学助理教授Jayakrishnan Nandakumar带领团队完成，有望为罕见病的治疗提供新的靶点。

Nandakumar团队首次使用CRISPR基因编辑技术处理人类细胞，构建出先天性角化不良的病变模型。他们发现，在正常细胞插入突变的TPP1基因，会导致细胞分化异常。当TPP1蛋白发生突变，端粒酶功能受阻，进而抑制干细胞分化速度，甚至于干细胞分化完全停止，最终导致组织萎缩、过早衰老、骨髓退化、癌症和死亡。

值得注意的是，研究团队招募的先天性角化不良患者，有部分患者携带这一突变，也有患者TPP1基因正常，但是依然未能幸免。这说明，这一罕见病的致病机制远远比我们想的要复杂。

Nandakumar表示，解析TPP1突变机制有利于找到正确的治疗策略。因为虽然对于先天性角化不良患者而言，TPP1突变抑制干细胞分裂，但是正常的TPP1蛋白却会为癌变细胞提供分裂的“燃料”。他们推测，纠正患者干细胞的这一异常能够逆转病症。