从1.0到3.0版:新化合物的完美变身
这些化合物被送至UNC药理学和药物化学教授Bryan Roth的实验室。Roth对它们进行了深入分析,最终发现其中一个化合物,能够在强烈激活“好”的下游通路(镇痛)的同时,不去牵扯“坏”的信号路径(呼吸抑制)。
虽然优势显著,但是这一化合物(1.0版)却没有用于治疗的足够力量。为了优化其属性,Roth团队与FAU药物化学负责人Peter Gmeiner教授合作。
Gmeiner团队构建了该化合物的多种版本,并确定其中一种(2.0版)能够更好地与μ阿片受体结合。随后,Gmeiner在2.0版基础之上添加了羟基,使其能够更牢固地与受体结合位点贴合。
最终,3.0版分子诞生!研究人员将其命名为“PZM21”,其与μ阿片受体结合的强度是原版本的1000倍。
PZM21不仅不会显著激活其他阿片类受体,而且还会抑制Kappa受体的活性(该受体与焦虑、幻觉等副作用有关)。
Roth团队以小鼠为模型,证实PZM21确实有镇痛疗效,且效果堪比吗啡。最重要的是,PZM21出现呼吸抑制的程度大大减轻。同时,斯坦福大学的研究团队构建了没有μ阿片类受体的突变小鼠,对这些小鼠注射PZM21后,并没有出现明显的副作用。
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