PNAS: 长痛不如短痛？止痛药被发现可引发慢性痛

姹紫胭红

来源：药明康德

这是一个听起来让人感到匪夷所思的结果——像吗啡这样的阿片类止痛药竟然可能引发慢性痛。

最近，美国科罗拉多大学的研究人员们发现，仅仅五天的吗啡服用就可在大鼠中导致慢性痛的持续时间翻倍。这一发表在最新一期《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的发现无疑对人类具有重要的启示，尤其是在阿片类药物的使用乃至成瘾日益增加的今天。

吗啡结构

“刚开始吗啡确实能起到明显的镇痛效果，接着这种效果将逐渐减弱直至消失——人们一贯都是这么认为的。然而，我们的研究却显示，虽然开始能暂时缓解疼痛，但这些镇痛药从长期看反而可能增加疼痛，”文章的作者、科罗拉多大学的Peter Grace教授说道。

事实上，科学家们之前已经注意到了阿片类药物的长期使用会增加某些人对疼痛的敏感度，并将该现象成为阿片类药物引起的痛觉过敏(opioid-induced hyperalgesia,OIH)。而在这一工作中，研究者们发现，短期的止痛药使用便可导致这一后果。

他们对接受手术后的大鼠采取了某种特定的缝合方式，使其坐骨神经遭到挤压，从而引起痛感。十天之后，部分大鼠接受了五天的吗啡治疗，并在之后接受痛觉敏感度测试。结果显示，没有接受吗啡的大鼠只需四周的时间恢复，即对于触觉刺激（如戳等）的痛觉敏感度下降；而服用了吗啡的大鼠需要八周才能恢复。这一试验是在雄性大鼠身上完成的，而据研究者透露，吗啡对使雌性大鼠疼痛敏感度升高效果的持续时间则更长。

进一步的研究显示，大鼠的外周神经在手术缝合中初次受损时，会向脊髓中用于清除细胞碎片和外来微生物的免疫细胞——胶质细胞（glia cell）发出信号，使其处于“警戒”状态，包括NLRP3受体和白细胞介素-1β前体（ pro-IL-1β）的上调，以便为接下来可能的不测做好准备。

姹紫胭红

“这就好比开启了脊髓的一个‘变光开关’，” Grace教授说道：“这是整个反应过程的第一步，你可能会觉得它并无大碍，但第二步就不是如此了。”

而当吗啡被加入进来后，胶质细胞中的NLRP3炎性小体会被激活，从而引发了比第一步猛烈得多的反应。这时，大量的信号通路被激活，脊髓中的炎症反应被启动。胶质细胞的活动出现“爆发”，产生并分泌出大量的白细胞介素-1β（IL-1β），使得脊髓和大脑中的痛觉神经元变得过度活跃，于是就出现了上述的对疼痛敏感度升高和慢性痛的结果。研究者认为，这一后果在人体内有可能会持续数月。

“这一工作显示，吗啡会使疼痛的持续时间翻倍。我们现在知道，吗啡会激活脊髓中的一些免疫受体，后者视吗啡为需要被清除的外来物，继而引发免疫反应，导致引起痛觉的信号分子大量释放，并最终让机体感到疼痛，”Grace教授说道。

“对于那些使用吗啡、氧可酮和美沙酮等镇痛药的人们来说，这一结果应受到高度重视，因为它显示了，即便是短期内服用阿片类药物的决定，也可能会造成长期疼痛增加的严重后果，”文章的另一作者、科罗拉多大学的Linda Watkins教授说道：“这就是阿片类药物十分不好的一面，而这一点在之前有没被充分认识到。”

可幸的是，我们对此并不是别无办法。该研究团队目前已经找到了选择性阻断胶质细胞上某些阿片受体的方法，并有望以此开发出避免上述慢性疼痛的辅助药物，以用于某些不得不使用阿片类镇痛药的情形。