CDE—《临床试验数据管理工作技术指南》解读三

九頭鳥

          《临床试验数据管理工作技术指南》解读三
重视人员培训、数据标准的应用和安全性数据的管理
                                                                                            生物统计学部
        如果将临床试验中采用的现代信息化手段如电子数据采集、采用计算机化的管理系统视为数据管理工作的“硬件”，那么上期解读所谈的质量管理体系建设、以及数据管理工作的人员素质、数据的标准体系等则是数据管理工作中的“软件”。“硬件”配置的再好，如果忽视了“软件”的装载和使用，也无法完成良好的数据管理工作。
        本期对《临床试验数据管理工作技术指南》进行最后一期解读，从数据管理团队的人员培训、数据标准的统一和安全性数据的规范性三个方面的建设谈起，要提高我国临床试验数据管理的水平，须着重提升“软实力”。
        1.数据管理相关人员应明确职责并加强培训
        临床试验中的数据管理相关方包括申办者、研究者、监查员、数据管理员和合同研究组织（CRO）等。
        申办者是保证临床数据质量的最终负责人。申办者应保证研究方案明确清晰，保证研究者得到统一的培训以准确无误地填写CRF。申办者还应制定质量管理计划，设立稽查部门，定期对质量体系的依从性进行检查。如果需要将数据管理工作外包给CRO，申办者还需选择、评价合适的CRO，明确双方的责、权、利，且对CRO的活动进行即时有效的管理、沟通和核查。
        研究者和申办者共同设计和制定临床试验方案。研究者应当确保以CRF或其他形式报告给申办者的试验数据准确、完整与及时，且应确保CRF数据与受试者病例上的源数据一致，并必须对其中的任何不同给出合理解释。当数据管理员发出疑问表时，研究者应及时配合解决疑问。研究者不得进行任何形式的数据造假、欺骗或欺诈行为。
        监查员的责任是定期及时核查试验数据，对CRF数据进行溯源，协助研究者回答疑问表，核对不良事件和严重不良事件记录的完整性，确保数据记录和报告正确和完整。国内临床试验中常见监查员代替研究者填写CRF和签字的错误现象，需要坚决杜绝。研究机构可设置临床研究协调员（CRC）岗位，从而让研究者、CRC和监查员各司其职、各尽其责。
        数据管理员需要熟悉临床试验方案，只有熟悉方案才清楚要收集哪些数据、如何设计CRF、如何设置逻辑检验。数据管理员还可能参与数据库的设计及逻辑检验的测试。数据管理员应制定数据管理计划、动态核查数据、对有疑问数据发出质疑表、根据质疑的结果更正数据，直到所有问题都得到解决并锁定数据库。
        如果申办者将数据管理外包给CRO，则CRO应尽早的介入，包括参加研究准备会议等，以便对试验方案、申办者工作流程等有深入的了解。在数据管理过程中， CRO应加强实施内部质量控制措施。
        申办者或CRO的数据管理部门应负责开展和完成对试验中数据管理相关人员的培训，制定有关人员培训的SOP。根据工作任务和团队人员素质水平，应评估不同岗位不同工作的培训需求，制定培训计划，明确培训内容，完成培训并对培训效果进行评估，对同时还须留存培训记录以备查。
        当前我国临床试验的数据管理相关人员的职业化、专业化水平与发达国家存在的差距较大，努力加强人员队伍的培养和培训是高校、工业界和监管部门需要共同面对的长期任务，只有形成一支高素质、成规模的数据管理专业队伍才有可能使得国内的数据管理工作进一步规范化，从而提升我国临床试验的数据质量，使之被国际业界所普遍认可，并为我国创新药进入国际市场奠定坚实基础。
        2.提倡研究和建立统一的临床试验数据标准体系
        对临床试验的数据建立统一标准有利于申办者不同研究之间的无缝数据交换，也为审评机构分析评估不同申办者间的研究结果提供方便，同时有助于提高审评效率和缩短审评周期。目前国际上对CDISC（临床数据交换标准协会）标准已达成广泛共识，形成了药物临床试验所采用的统一数据标准的发展趋势，因此对我国建立临床试验的数据标准体系具有重要的借鉴价值。
        CDISC协会建立了一系列标准，从临床研究的方案设计开始，覆盖数据采集、分析、交换、提交等环节，包括方案表述（PR）、试验设计模型（TDM）、临床数据获取的标准协调（CDASH）、研究数据制表模型（SDTM）、分析数据模型（ADaM）等。
        基于CDISC标准，我国应研究临床试验数据的自身特点（如中药民族药试验数据）对其进行补充和完善。提倡和鼓励专业协会、国内外制药企业、CRO和研究机构等积极参与使用、研究细化CDISC系列标准，经过讨论和达成共识逐步建立起统一的临床试验数据标准体系。
        药审中心也将根据国内的临床试验数据管理现状和水平，开展活动大力推动和促进这一工作，考虑先从SDTM入手，首先建立临床试验数据的统一递交标准。
        3.着重强调实验室及安全性数据的规范化管理不容忽视
        临床试验中的受试者实验室检测数据和药物安全性观察数据非常重要，对其管理也是最具挑战性的。
        临床试验实验室常采用本地实验室和中心实验室两种。采用本地实验室时数据管理面临的挑战包括：实验室报告的结果直接抄录到CRF过程中发生错误，实验室未提供参考值范围，不同实验室参考值单位不同等。而采用中心实验室数据管理过程中可能遇到以下问题：关键变量的设置出现问题导致影响实验室数据与临床数据匹配；供应商传输实验室数据至临床数据库过程中发生故障、重复、遗漏等错误；检测样本丢失或失效的可能性增加；与临床数据库间数据核查费时等。
        安全性数据的呈现和报告方式多样，包括临床观察到的不良事件如高血压；实验室检验发现到的不良事件如ALT升高；体格检查所发现不良事件如ECG异常等。另外采集的不同方式具有不同的数据精确度，分为高度精确、中度精确和低度精确。这些特点要求数据管理人员应特别注意加强其规范性。临床试验过程中记录和报告不良事件时易发生以下问题：漏报不良事件；不良事件信息不完整；关于不良事件的质疑悬而未决；不良事件重复报告，如症状已作为一个不良事件，而其对应的诊断又作另一个不良事件；不良事件名称不准确、不规范；药物警戒数据库与临床试验数据库不一致等。
        针对实验室和安全性数据管理面临的挑战，应该做到在设计CRF时予以重视，了解特点和挑战，预估可能发生的情况和预设对策；对涉及数据收集、报告、分析等相关人员应提前进行充分的培训；对名词术语采用标准词典进行统一归类和编码；当数据存在疑问时，数据管理员、研究者、实验室检测人员等及时有效的沟通是保证数据质量非常关键的措施；申办者必须对每个关键步骤进行质量控制。
        4.结语
        《临床试验数据管理工作技术指南》是监管部门第一次系统性地针对临床试验数据管理工作而提出的总体原则性要求，旨在解决我国临床试验目前存在的突出问题而对数据管理工作起到规范化和指导性作用。从去年至此药审中心对其进行了三期解读，希望广大申请人和相关专业人员能够更好理解和领会其中的精要，切实实践其理念和要求，努力提高我国临床试验的水平和质量。
        同时需要说明的是，随着我国临床试验数据管理水平的不断提高和实践经验的总结，药审中心还会根据情况对该技术指南进行更新修订。欢迎广大申请人和相关专业人员及时沟通和反馈在执行该指南过程中遇到的问题、意见和建议。
        此外，药审中心还将陆续发布有关数据管理工作的一些具体细化和专题性的规范或技术指南，请业界关注。

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