最近几年制剂申报工作经验的思考

行走江湖

新《药品注册管理办法》及一系列现场核查、工艺核查等文件的颁发实施，不仅对药品申报的主体――“申请人”做出了严格细致的规定和诸多限制，同时也对政府部门的审评审批尺度和要求进行了规范，打破了以往只强调申报资料做的好就批准的惯有审评思路，新法下认为临床必须的申请才批准，而临床必须的尺度由国家局来把握，及时自己觉得自己的设计多么有根据，也全凭SFDA专家的的一句话，由此就产生了很多问题，纵使申请人的资料做的如何完美、现场核查如何顺利，国家局认为非临床必须，就存在不批准的巨大风险。目前，很多公司正面临这样的尴尬境地，这其中包括补充申请和新药申请。

      近几年也申报了一些品种，大部分都被国家局不批准，心血全部付之东流，这其中有对新办法、法规的理解不透彻，当然更多的还是抱有侥幸心里，不知道郑筱萸时代已经一去不复返。

      今年来本公司申报的品种大多是修改工艺的申请，按照《药品注册管理办法》的要求，我们做了了所有项目的研究，包括动物试验，其技术要求及工作量与申报化药6类相当，但是结果仍然是“不批准”。由此可以分析，国家局在注册申请的审评思路上逐渐发生了变化，非临床必须不允许随意变更生产工艺，尤其是眼用制剂和注射剂（高风险品种）。现在跟多企业为了自身效益，觉得老产品没有卖点，开发新产品又耗资巨大，周期长，无法快速的产生经济效益，往往就是往老产品中加一些新型辅料，而无论从安全性及生产、质量管理的角度上，药品行业提倡的是辅料越少越好，因此，审评部门完全可以认为这种申请不是临床必须，并且会增加药品的不安全因素，最终导致不批准。

      新药申报中份量最大的就是仿制药、改剂型及中药复方制剂的申请。

      简单改剂型和仿制药品的技术门槛被大大提高了，申报注册难度加大，以往的‘短平快’申报方式将不复存在。仿制、简单改剂型的审评时限由以前的80个工作日增加到了160个工作日，增加了4个月，加上前期研究和中试等过程，一个固体口服制剂的仿制药大概需要3年多时间才能拿到批文，液体制剂也需要2年多时间，同时费用也会大大增加，退审的风险也将增大，最终获审批比例也会大幅度下降。

      中药复方制剂研究难度及风险性很大。国家对中药的审评把关尤其严格，从一般添加辅料的申请中也可见一斑，相同的申请，其它6个化药品种只要求补充动物试验，而中药却要求补充临床研究。
中药复方制剂的研究存在以下问题：
1、费用高。按一般中药6类中药复方制剂来说，药理毒理不能免除，还要做到临床Ⅲ期，保守估计，拿到生产批件至少花费250万元左右。其中临床约120万，药理毒理（急毒、长毒）约100万，药效约10～20万，中药组方论证需另请专家进行，费用约3～5万。
2、风险大。具体而言，存在三大风险：1、能否研究成功；2、研究成功申报能否批准；3、批准上市能否顺利被市场接受产生经济效益。
3、技术要求高。中药复方制剂药味多，组方复杂，研究涉及医学及药学的诸多学科，工作量庞大。
总而言之，在现有法规下不仅限制了申请人，也改变了审评审批的思路，“临床必须”是首要前提，依靠完美申报资料就可获批的时代已经一去不复返了；任何形式的申报均存在风险，我们需要有面对风险的勇气以及化解风险的措施。

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