药品中降解杂质的研究方法有哪些

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杂质是药品的一项关键质量属性，在整个化学药研发流程中属于重点研究对象。药品中实际存在的杂质和潜在杂质为有机杂质，有机杂质包括工艺杂质和降解杂质。工艺杂质包括起始原料、中间体、实际、配位体和催化剂等。降解杂质指的是原料药和制剂在生产和贮藏过程中发生化学变化而产生的杂质，某些工艺杂质同时也有可能是降解杂质。

对降解产物的研究方法主要包括结构特征分析、影响因素实验和强制降解实验，研究药物因为水解、氧化、开环聚合等反应产物产生的降解产物，并进行杂质分析，对于保证药品质量至关重要。基于结构特征，可以分析可能的降解产物，降解杂质还可以通过影响因素及强制降解实验进行确定杂质谱。影响因素和强制降解的特殊环境与正常存放情况往往有较大的偏离，影响因素实验一般会考察温度、湿度、光照、空气暴露等对于产品质量的影响，强制降解试验一般考察酸、碱、氧化、温度、湿度对产品质量的破坏。

1、影响因素实验可研究药品降解杂质

有研究者考察了盐酸法舒地尔注射液的影响因素并鉴定其光降解产物[1]。方法是对盐酸法舒地尔注射液进行高温、光照处理，并用液相色谱-质谱联用技术进行杂质分析，鉴定其光降解产物。影响因素试验表明盐酸法舒地尔注射液在高温条件下放置10d，各检测项目无明显变化，说明该药品在高温条件下稳定。在光照条件下该药品可产生一光降解杂质异喹啉-5-磺酸，说明它在光照条件下不稳定，应避光保存。美迪西的分析化学和纯化分离团队为客户提供高质量的分析和纯化分离服务，可以利用HPLC等各种技术分离监管起始原料、中间体、API和药物产品中的杂质，并采集完整的1D/2D NMR、LCMS、EA、HRMS、IR、UV等数据，对分离出来的杂质进行结构鉴定等。

2、通过强制降解试验得到降解杂质色谱峰

也有研究者采用了强制降解方法得到依拉地平原料药的降解杂质色谱峰，并进行了该原料药的杂质分析。该研究者系统分析了国产依拉地平原料药降解杂质谱的构成，通过对比国外药典，确定其原料药中杂质的降解路线、种类及限度[2]。方法是采用强制降解(光照、强酸碱及氧化)得到依拉地平原料药的降解杂质色谱峰，通过制备液相色谱纯化及高分辨率飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF-MS)解析，并结合原料药合成路线对降解杂质结构及来源进行分析。

结果明确了6个杂质的结构及类型，对比国外药典中质量标准杂质控制限度及国际人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)相关指导原则，明确了国产依拉地平原料药的主要控制降解杂质种类。因此按照9. 0版《欧洲药典》中色谱条件检测国产依拉地平原料中的相对保留时间为0. 63、0. 85的杂质是其主要降解杂质，对原料药的质量影响最明显。

在药物合成研究中，应该密切关注影响因素及强制降解试验的结果，这样对杂质产生的机理研究有帮助。研究发现，通过影响因素及强制降解实验能发现大部分的降解杂质，而对于未知杂质的应该通过合成、分离的方法得到该杂质并进行结构确证，杂质一时难以获得的也应该使用LC-MS并结合实验数据猜测其结构。当然，也有一些杂质在实验中不会产生，而在长期放置的时候产生，所以长时间定期检测样品也是非常重要的，发现新的杂质一定要高度重视。

[1]盐酸法舒地尔注射液影响因素试验及其光降解产物的液相色谱-质谱分析[J].

[2]UPLC-Q-TOF-MS研究依拉地平原料药的降解杂质[J].