药物中无机杂质分析的来源及分析策略

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药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质为杂质，在进行药物研发时进行杂质分析了解原料药的杂质概况对于保证药物制剂的质量正变得日益重要。药物中的杂质包括在多种药物生产和贮藏过程中引入的氯化物、硫酸盐、重金属等一般杂质，也包括在药物生产和贮藏过程中，根据药物的性质和生产工艺引入的特殊杂质。无论哪一种杂质，对于药物工艺开发者来说，进行杂质分析并充分控制杂质含量是一项巨大的挑战。今天我们首先来看一下无机杂质的来源及分析策略。

无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关，许多无机杂质会直接影响到药品的稳定性，并可以反映生产工艺本身的情况。进行药品中无机杂质分析对于评价药品生产工艺具有重要的意义。

1、无机杂质的来源和种类

无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等，和过滤介质、活性碳等的其它杂质。无机杂质按照性质可分为本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平的信号杂质或指示性杂质，如氯化物、硫酸盐等；和对人体有害，可在体内蓄积的有害杂质主要指砷盐、重金属等。美迪西提供药物杂质分析服务，可以利用HPLC等各种技术分离监管起始原料、中间体、API和药物产品中的杂质。

无机杂质的来源主要有以下几种：

（1）起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；

（2）反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；

（3）生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。

2、无机杂质的分析策略

对于药物中的无机杂质分析，各国药典都收载了经典、简便和行之有效的杂质分析方法。一般来说生产工艺较为成熟的药物，可以根据实际情况，采用药典收载的方法进行质量考察及控制。如硫酸根离子、氯离子、硫离子等在产品中的残留一般采用药典中的经典方法进行检测，硫酸根离子不具备光吸收特征，《英国药典》和《中国药典》分别采用容量法和 IP-RPLC-ELSD 测定氨基糖苷类抗生素中的硫酸根，现也可用毛细管区带电泳（CZE） -间接紫外 检 测 技 术 检 测 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素中 的 硫酸根。

对于新生产工艺生产的新药，鼓励采用离子色谱法及电感偶合等离子发射光谱、质谱等分析技术，对产品中可能存在的各类无机杂质进行定性、定量分析，以便对其生产工艺进行合理评价，并为制定合理的质量标准提供依据。对于不挥发性无机杂质一般采用炽灼残渣法进行检测。

一般来说如银、铅、汞、酮等金属阳离子杂质用重金属限度检查法进行控制。铅是重金属的代表，因为在药物生产中遇到铅的机会较多，且铅容易蓄积中毒，因此铅的限度可以表示重金属限度。中国药典2005年版收载有4种方法对金属离子与重金属进行分析。如微孔滤膜过滤法，用于含2～5ug重金属杂质的检查，比较砷斑，提高检查的灵敏度。显色剂1ml，显色时间延长为10分钟。 以上方法仅能对铅盐作限度控制，铅盐的定量一般采用样品经提取、炽灼、微波消解等适宜的方法处理后通过原子吸收（多采用石墨炉）、原子荧光、ICP-MS制备标准曲线等方法进行定量。定量精度可以做到ppm-ppb级。其他的金属离子的分析方法包括离子色谱法、原子吸收分光光度法和比色法等。

总之药品中的杂质与工艺、质量研究、稳定性、药理毒理及临床研究间存在密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性，亦体现药物研发水平，因此需要做好药物杂质分析。