生物制药多产品共线设施基于风险的产品转换指南

千里雪

生物制药多产品共线设施基于风险的产品转换指南
来源：海螺研习社主编  


　　制药设施中，确保产品免受同时生产多种产品所造成的污染，对保证产品质量十分重要。为此，传统的转换方法(更换弹性体(软部件)、全采样等)在业界得到了广泛的应用，并被监管机构所认可。然而，随着质量风险管理(1)理念的深入，可使用基于风险的方法来评估，并不断改进已建立的转换工序。包括转换在内的所有过程都可以通过投资(资金/资源)、平行作业、设备设计改进和标准化操作来加以改进。或者也可以通过废弃物的清除来改进。对于产品转换而言，废物是新工艺不需要的，同样也不会对后续产品的质量提供附加保证。基于风险的转换方法符合质量风险管理的原则。通过使用风险评估，可以识别出适当的转换控制点并加以控制，以保证产品质量。同样，使用风险评估和基于风险的方法可以提高操作效率、减少浪费，并实现同时生产多产品。


　　关键词：质量风险管理、风险、风险管理、转换、更换


　　基本背景：为直接接触产品设备开发合适的转换策略比较复杂，并且必须考虑到每个特定转换场景的大量细节，包括所使用的清洗过程、分离、软部件(弹性体)考虑以及采样。任何转换程序的核心是开发耐用范围大的清洗程序，从设备表面去除所有污染物。


　　弹性体(也称为软部件)相对于整个产品接触设备的表面积而言，只占相对较小的面积。软部件包括垫圈、密封、阀门隔膜、o形环、软管、油管等，它们是由多种常见的粘弹性聚合物如EPDM、PTFE(如特氟龙)、硅酮、维酮等制成的。



　　导言


　　随着生物制药产品管线的发展和希望提高经营效率以及降低销售成本(COGS)的愿望，寻求提高经营效率的公司在不断追求精简经营。提高效率的其中一个方法是产品转换。本文中转换(changeover)是指特别是为了减少产品间交叉污染而开展的活动(如转换取样、清场、更换弹性体等)。转换过程中可能发生的活动(例如:校准、计划性维护和变更控制)虽然对生产来说是必不可少的，但认为在其范围之外。产品转换是为下一个制造过程做准备和配置设施设备的过程，并且包括为保护后续过程不受前一个过程污染而采取的行动。历史上，在一个多产品设施中，两个产品之间的转换会造成大量的操作效率低下事件。通过使用基于风险的工具和支持数据，可以显著减少多产品设施的转换活动，在良好控制和特征化的操作下，可以实现并行生产。具体来说，可以明显减少或取消小部件和弹性体的更换，以及清洗样品的收集。本文章主要适用于生产生物药原料药; 当然，这些原则也可应用于成品药物。


　　转换概述


　　各卫生局的监管期望是对不同产品阶段性生产的设备进行清洁检查，以消除交叉污染的风险。“必须避免另一种材料或产品对起始材料或产品造成污染”。此外，在多产品生产设施中，“随后生产其他产品之前，必须采取控制措施清除生物体和孢子”。这些参考文献强调，有效的转换过程对于防止交叉污染是至关重要的，以免对后续产品安全性、特性、强度、纯度或质量产生不利影响。


　　转换的范围通常仅限于共用接触产品类的设备(例如，细胞培养/发酵、纯化和灌装操作)。工艺支持区域(介质和缓冲准备)可能不会转换，因为该设备不接触任何含需进行清除验证材料的产品。此外，在工艺流程中引入一次性设备也可以缩小转换的范围，因为使用后该设备就被处理掉了，不需要对清洁进行验证。


　　作为本文的序言，我们做了一项行业调查来评估当前普遍的操作，并确定存在转换改善机会的关键领域有哪些。调查结果来自15家具有代表性的公司，包括内部和外部生产的产品(合同制造)。还包括从低效价产品(如单克隆抗体)到中效价以及高效价产品(细胞因子和肿瘤坏死因子)范围的生产。当前转换普遍操作和遵循这些做法的公司百分比调查结果总结请见表I，该表显示了与正常批次间的相关任务(没有换产品)，以及执行额外产品转换业务活动的公司百分比。该表分为三个部分:


　　● 进行的转换活动(批次之间/产品转换时额外的活动)


　　● 放行标准(开始下一个批次/下一个产品前)


　　● 收集样本(批次之间/产品转换时)


　　根据在产品转换过程中执行每个活动的公司百分比对这些活动进行排名。


　　本文将探讨如何通过减少废物的产生来优化转换操作。精益六西格玛识别有八种形式的废物(图1)。在传统的产品转换过程中，即使不是全部存在，但可能会存在许多这些形式的废物。本文特别重点讨论了在产品转换过程中与设备清洁以及设备清洁验证相关的废物去除问题。表II使用了与转换相关废物的精益形式，并确定了采用基于风险转换方法的益处。


　　转换实践的优化是在不影响产品质量和安全的前提下，确定最有效率、最有效的方法来实现产品从A产品到B产品的转换。一个有效的风险计划可促使转换优化，以确保建立和实施适当的操作和控制，以维护产品B的质量和安全。


　　表I中的结果表明，调查对象开展的转换活动中存在可变性，而“设备清洗”是唯一所有公司都执行的活动。那么，到底需要采取哪些行动，哪些不需要?


　　该行业公认的工具是风险评估(RAs)，根据这个来确定转换要求。风险评估RA定义了在转换过程中需要满足的标准、满足这些标准的潜在威胁，以及减轻、控制或检测这些威胁所需的控制(设计和程序)。


　　转换过程中清洁和保护下一个过程免受污染是主要的质量问题。对转换相关的下个品种存在许多潜在的污染威胁。


　　可对每个潜在的威胁系统得进行风险评估，以及如何减轻/控制每一个威胁(设计、清洁、程序、文件)和/或对上市产品(取样、验证、检查)形成威胁前如何识别出对质量的威胁。


　　表一中列出的所有项目都是控制类型;基于对质量的威胁来定义优化的机会，这些控制中的哪些项是实际需要的，并证明下一个过程的质量不会受到转换过程的影响。这也确保了转换活动要与质量的威胁相对应。


　　表I 调查总结表

　　注:还对处理高、中效价产品的制造商与处理低效产品制造商的做法差异进行了比较分析，但没有发现明显的差异，未列出。


　　通过可靠的风险评估，公司可有足够的防御以支持减少转换活动。这可能包括以下内容:


　　● 取消或减少弹性体的更换


　　● 取消或减少转换取样


　　● 减少生产线清场活动


　　● 在一个生产区域同时生产多种产品


　　但是必须要认识到，如果使用风险评估来支持减少转换活动，那么风险评估必须是足够可靠的。通过建立技术文档来证明风险评估的防御性，可以在最少化活动的同时，证明(系统)处于受控状态。

　　图1 精益六西格玛八大浪费


　　图2概述了支持减少转换工作的防御类型。图中的每一个元素都将在下面的部分中分别进行讨论。使用图2中定义的浪费来进行风险评估，以便确定与给定组织中建立的与控制相关的相对风险。一旦理解了风险和控制，就可以通过附加的控制来减轻更高层次的风险，或者如果可以接受的话，可以进行更传统的转换实践。图3描述了来自风险评估的成果示例，包括可能的转换效益。与所有风险评估一样，各个组织的风险承受能力也各不相同，并可产生不同水平的潜在益处。质量风险管理指南和代表性案例研究可参见PDA技术报告54和54-4。


　　表II 转换的益处

　　图2 基于风险的转换流程图

　　图3基于风险的转换流程图(举例)。


　　引入新产品


　　向多产品设施引入新产品或新产品导入(NPI)对已验证产品的现有转换过程提出了独特的挑战。结果可能需要进行更为传统的转换活动。因为NPI的验证可能不完整，所以执行清洁验证/确认是NPI过程的主要组成部分。如下所述，对将引入生产设施的产品进行小规模的研究评估，包括试样回收率(coupon recovery)研究、清洁性研究和降解/变性，以及灭活。这些小规模研究结果可确定商业规模清洁确认/验证工作程度，以证明已验证的清洁工艺可将任何残余材料去除到可接受的水平。确定可接受水平是为了验证潜在的残留产品A不会影响产品B的安全性或产品质量。


　　但如果不对验证过的清洁工艺和日常监测进行控制，即使是基于风险的新产品转换操作也是不切实际的。只有根据产品本身的知识、小试研究和清洁验证，那么基于风险的转换实践可以用于阶段性生产活动。


　　转换评估


　　接下来的部分应该考虑起杠杆作用支撑基于风险转化转移的活动。除此之外，您的组织可能还有额外的程序数据，这些数据可用于支持进一步的基于风险的转换操作。


　　回收率研究


　　常规使用冲洗水和棉签回收率研究来为清洁验证提供依据。这些研究表明在整个制造过程中污染物(清洁剂、产品或工艺)是如何粘附到结构中的代表性材质(MOC)上。这些研究可以用来支持观点：易于溶解的残留物(如果存在)将存在于系统出口处收集的淋洗水样或设备表面的棉签擦拭样品中。这些研究为进行单点采样以及收集实际设备表面的棉签擦拭样本提供依据。此外，研究表明残留物很容易从弹性体和垫圈材料中去除，并且是基于风险来更换弹性体(例如，垫圈、o形环、阀隔膜等)的关键因素。


　　当对所有产品和MOC进行回收研究时，可以创建一个矩阵，一般建议每个产品的最差情况MOC，以及跨产品的最差情况MOC。与回收率研究结合的数据对于确定弹性体更换程度和减少取样的风险评估中非常有参考价值。


　　清洁性研究


　　在将新污染物引入生产设施之前进行小规模清洁性研究，以确保现有的清洁周期是有效的。这些研究在工业上很常见，PDA这么描述：“一般来说，现有系统对新污染物的清洁效果可以通过对相关材料的试样进行实验室试验来测试。可以设计实验测试所提出的清洁方案的有效性以及清洁已引入工厂的新污染物的相对难度”。


　　一个良好设计的清洁性研究将对生产工艺条件和污染物、以及清洗周期进行评估。在测试过程中，都可以进一步调整污染物和清洁周期以便挑战清洗周期的有效性。虽然这些研究的主要目的是确定工艺污染物是否是新的最差情况以及清洗周期是否适当，这些数据也间接地支持转换。通过证明工艺污染物在实验室测试中可被清洁，可以评估减少或取消弹性体更换或更换采样相关的风险。


　　产品降解/变性/灭活


　　多产品共用设备清洗验证中，工艺残留物的清洗可接受标准通常基于产品剂量和/或基于健康的暴露限度进行设定，如A产品的可接受日暴露水平(ADE或PDE)/毒理学关注阈值(TTC)。使用这些数值来计算从产品A换到B产品的最大允许残留量(MAC)，但是，单抗和治疗蛋白等生物产品暴露在极端pH值和/或热时，其活性迅速降解/变性，因而失去药理学活性。当可以证明产品降解和灭活时，产品间残留的相对风险就可显著降低。从风险的角度来看，降解/失活可降低前述弹性体更换的相关风险，并大大减少或消除了产品间残留的主要风险。此外，当证明产品被灭活了，并且清洁验证已经完成时，可对转换取样的要求进行评估以减少或取消取样操作。通过减少或取消弹性体更换和转换采样，减少了与转换相关的总体浪费(例如，材料处理、设备和资源可用性)。


　　产品毒性/效价


　　确保在产品转换期间能够降低高效价或毒性工艺污染物十分重要，以便防止交叉污染进入设施内同时进行或后续进行的生产中。如果工艺污染物是毒性的或高效，则需要考虑额外的保障措施，以确保患者获得纯的、安全和有效的产品。可采取的保障措施包括使用产品专用设备、利用清洁周期使污染物可降解或变性，和/或对产品/组分进行特异性分析。


　　了解清洁周期对毒性或高效价的工艺污染物的影响同样重要。如果清洗周期可降解、变性或以某种方式消除工艺污染物的效价或毒性，并且能够证明这一点，那么可使用非特定限度而不是特定分析来设置清洗可接受标准。此外，证明毒性或有效成分已降解或变性，那么接触产品的设备可共用，而不是产品专用。这也就允许了用其他方法来计算可接受标准。如果证明去除了有毒或高效残留物，则可以基于风险评估降低相关设备的转换活动。


　　清洁验证/确认


　　清洁验证是建立清洁系统(包括清洁设备、清洁周期和相关程序)按预期运行的证明文件，并且清洁周期的参数足以确保工艺设备可被有效地、以一贯的方式进行清洁。在实验室规模的清洁性研究的科学指导下，验证可以应用于多个产品的分组方法，通过实验室规模的清洁性研究证明这些产品对于清洁的挑战较小。通过清洁验证得到的好处在于潜在地减少和/或避免每次转换时进行大量取样的需求，从而减少转换时间。


　　清洗确认是收集证明设备被恰当清洗证据的过程。清洁确认通常用于没有足够的工艺批次进行验证时，或辅助调查，以及在产品转换期间发生。清洁确认的挑战点在于，为了充分证明残留物已经从所有表面去除，需要在整个设备中进行大范围的取样(淋洗和擦拭)。这常常需拆卸和/或侵入性行为，这些行为会大大延长转换时间，特别是考虑到标识/锁定和其他安全要求(例如，受限空间罐入口)和取样后再清洁时。因此，如果清洗验证尚未完成，取而代之执行清洗确认以支持转换产品，则更难以证明减少或取消转换取样和弹性体更换的合理性。


　　日常监测


　　需要对清洗周期进行日常监测，以提供持续的证据，证明清洗过程是有效的，可确保设备是洁净的并适合使用。“确认清洁程序后应以适当的间隔进行监测，以确保这些程序在常规生产期间是有效的”。这是清洁过程生命周期管理的核心原则。并应出具声明来支持，“应该对工艺和程序进行周期性关键再验证，以确保它们仍然能够达到预期的结果”。这两种说法都强调了性能确认(PQ)完成之后并不意味着验证工作结束，并且作为生命周期管理的一部分，确认仍然像最初一样定期地验证清洁工艺是很重要的。


　　作为生命周期管理的一部分，基于风险或使用情况，建立清洁监测程序，以预定频率(季度、年度等)对设备的清洁度进行确认。通常检测PQ期间的相同项目来确认验证周期仍符合预期。这些数据可用于识别清洗过程中的趋势或重新评估当前的可接受标准。


　　清洁监测和转换清洁确认是类似的，除了目视检查之外，使用相同的(或类似的)分析测试来验证设备是否清洁;它们之间还存在反比例关系。例如，清洁监测小组证明并书面记录整年对清洁过程的控制，有效的清洁监测程序可以减少在转换期间的采样。相反，如果厂房设施在一年内经过多次转换，这些数据可以用于支持清洁监测，并减少此项目所需的样品数量。


　　除了清洁监测之外，生命周期维护的其他方面还包括预防性维护、再验证和变更控制。这些都确保设备按预期运行，并且任何改变都不会对设备的验证状态产生负面影响。“使用前立即检查设备的清洁度”(9)是美国食品和药物管理局的具体要求。通常由生产人员在在线清洁(CIP)后和随后生产步骤之前进行检查。这是一个附加的保障，可以实时反馈生命周期管理程序的有效性。


　　转换取样


　　通过先前所讨论的稳定数据集，对转换取样进行风险评估，以减少和/或取消取样。设备复杂性、构成材料、清洁性/回收率、降解/变性和清洁验证的数据点组合可用于评估典型的转换取样操作。在高风险情况下，典型的转换取样(淋洗和棉签)可能仍然是必要的。然而，在中低风险中，减少或取消转换取样在是可以证明科学合理性的。表III中列出了一些基于风险的转换活动的例子。


　　这对于积极实施过程分析技术(PAT)以积极监测和控制与清洗过程相关的关键工艺参数(CPP)的公司来说尤其如此。


　　利用in-line和at-line技术——例如，总有机碳(TOC)、电导率等——能够对清洗过程进行主动控制，可用来减少或取消典型的转换取样方法。


　　备注：At line 样品从工艺流中移除、隔开，并且在靠近工艺流的地方分析的检测。On line 检测样品从生产工艺中转移出来并不返回工艺流中。In line 样品在工艺流中进行检测并不从中移除。


　　随着减少或取消转换取样，几种类型的废物可降到最低。这样就有更多的资源释放以参与其他活动，质量控制(QC)检验减少了，设备也可及时放行，并且转换的整体效率可以显著提高而不影响产品质量。


　　弹性体更换


　　从历史上看，弹性体更换是在转换产品过程中保护产品避免交叉污染的重要组成部分。通过更换弹性体，多产品设施保证交叉污染的产品可从弹性体表面清除。然而，使用基于风险的方法和其他辅助数据，需要重新审视以减轻产品交叉污染为目的的弹性体更换。


　　弹性体必须符合USP VI级标准，构成材料必须与现有的制造工艺兼容。选择和利用弹性体不仅对工艺设备进行有效的清洗和汽蒸，而且对避免正常操作中浸出至关重要。评价阀膜片具有光滑的表面以及使源于重复拨动或使用的破损达到最小化。选择弹性体材料确保它们适合在多产品环境中使用，并确保制定了全面的培训计划，以确保弹性体的安装、维护和处理能够减少弹性体故障以及对后续产生产生产品交叉污染的可能性。


　　表III 基于风险的更换举例

　　如上所述，通过实验室规模清洁评估来确定新产品或改良产品和工艺材料的污染物可清洁性。使用这些数据，可以进行风险评估，以尽量减少或取消从一个产品转到下一个产品时更换弹性体。一旦完成评估，可以基于确定的预防性维护间隔进行弹性体更换。


　　闭合分析


　　闭合分析是一种风险评估，应侧重于将工艺系统暴露于周围环境之前、期间和之后的风险的可能性和严重性“(11)。国际药物工程学会(ISPE)《基础药物工程指南》，第6卷，提供了进行闭合分析的指南。ISPE指南将这个过程分为三个基本阶段：审查和选择➜ 计算和定义➜ 结果。


　　虽然闭合分析通常用于评估工艺中的病毒和微生物控制，但这些原则也适用于同时生产多种产品的风险评估。在转换过程中，可以使用闭合分析来确定足够控制以实现并行生产的单元操作。系统或工艺可以定义为短暂暴露、关闭、功能关闭或开放。一旦对系统和工艺进行了定义，就可以进行评估，以确定对哪些单元操作具有足够控制，而实现并行生产。并行生产指的是在一个良好控制区域内同时生产多个产品。从生命周期的角度来看，并行生产可能会以递增的方式发生。当完成闭合分析时，对质量风险评估所要求的所有控制都已经进行评估并正在执行时，可以进行并行生产。有新产品时，必须执行流程;但是，可以利用数据，从而可能缩短流程。


　　一旦生成了支持同步生产的必要数据，物流效率对于促进并行生产也是必要的。转换的各个阶段必须有效、及时。必须进行足够的培训来保证产品之间进行有效转换，可以使用诸如六十秒即时换模(SMED)之类的工具来提高物流转换效率。在理想状态下，进行充分的控制，清洁过程经过验证，产品无毒且非高效力，并且已经证明产品降解了，就可以最小化甚至取消对转换的要求。


　　病毒减少与隔离


　　基于风险转换的另一个考虑是工艺中对病毒减少和病毒隔离的控制。通常进行病毒减少研究以证明清洁过程、在线蒸汽灭菌(SIP)或高压釜工艺将病毒负荷减少到可接受水平的能力。可用这些研究来评估病毒灭活前便携式设备转移到病毒灭活后步骤的转变相关的风险。基于病毒减少的研究和病毒控制，可以进行弹性体更换需要的风险评估，以确定弹性体更换的适当水平。对于包含SIP单元操作的便携式罐等系统，可能不必要进行弹性体更换。然而，对于不能进行SIP操作的系统，必须考虑也可能被要求更换弹性体以及其他去污染工艺。


　　一次性技术


　　在生产生物制品中使用一次性技术可以通过消除潜在残留源完全采用基于风险的转换原则：在2次使用之间需要进行清洁的永久不锈钢、玻璃或丙烯酸表面，以及需要更换的弹性体表面以绝对保证去除残留产品。


　　使用一次性技术，用一次性塑料表面代替永久表面，其内带的附件可使对内容物进行过程控制。目前包括单用途生物反应器(SUB)、单用途混合系统(SUM)和用于深度过滤、层析和超滤的一次性滑板。


　　除了减少清洗，一次性技术的优点还包括尽可能减少活动部件和管道连接，因此就可减少垫圈、O形环、阀隔膜和其他弹性体的更换。因为是完全非产品接触，一次性设备上任何弹性表面的更换仅受维护保养PM时间表的规定，并且产品转换期间是不需要的，从而可以进一步实现基于风险的转换操作。


　　基于风险的应用实例


　　表III和图3中提供的示例并不是为了对所讨论系统的转换要求进行明确定义;只是提供大体指南说明如何进行应用风险评估来确定应采取的转换控制。风险容限水平和产品特定考虑因素的评估可能导致与是上面不同的结果。其目的是大体示范如何应用该指南。


　　-结论-


　　随着时间的推移行业的需求已发生变化，传统的转换理念和方法正在被重新审视。当前的监管指南支持使用适当、科学合理的、基于风险的转换方法，本文概述了其中的一些方法。利用由诸如实验室规模的研究、周期验证和生命周期管理等项目产生的有说服力的数据集而支持的基于风险的方法，可以减少传统转换模型和低效率。然而，转换活动的任何减少必须证明其合理性，证明其具备适当的产品控制并可确保产品和患者的安全。


　　《术语》


　　简短暴露—包含工艺和或产品组件的开放过程，可通过恰当的关闭过程(例如，媒介和缓冲操作)来关闭。


　　残留—在工艺流程中检测到的污染物，是由于以前生产步骤或批次中没有充分去除污染部件而引起的。


　　转换—将多产品设备从生产一种产品转换为另一种产品所采取的步骤。


　　密闭系统—设计和操作使产品不暴露于周围环境的一种工艺系统。向密闭系统添加和提取必须以完全封闭的方式进行。可用无菌过滤来达到有效屏障环境中的污染物。当不能在无生物负荷或无微粒物质的环境中进行操作来减轻产品或过程的污染风险时，系统将被密闭的(或与环境隔离)。


　　交叉污染—在相邻系统中发现的成分或污染物对该系统造成的污染。


　　共享环境中的开放工艺通常发生交叉污染。当与开放进程共享的环境中一个密闭系统的完整性遭到破坏时，或者两个密闭过程的完整性遭到破坏时，也可以发生交叉污染。


　　功能封闭—功能性密闭—可能开放的工艺系统，但可通过适当或符合工艺要求(无论是无菌的或低生物负荷的)的清洁、消毒和/或灭菌过程 “使”关闭。在系统内生产期间，这些系统应保持关闭状态。


　　产品转换—从生产一种产品转换到另一种产品所采取的程序步骤(16)。加工区清除以前产品制造中使用的供应品和部件，然后为生产新产品准备就绪的程序。这通常包括部件更换和/或特殊清洗以消除交叉污染。（转载自 CROU制药在线）