《血友病诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》要点

锦瑟流年

《血友病诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》要点


　　一、定义


　　血友病是一种X 染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏，后者为凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。


　　二、流行病学


　　血友病的发病率没有种族或地区差异。我国1986至1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口。


　　三、临床表现与分型


　　血友病A和血友病B的临床表现相同，主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和(或)假肿瘤形成，严重者可危及生命。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。根据患者凝血因子活性水平可将血友病分为轻型、中间型和重型(表1)。轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生;重型患者自幼可有自发性出血(可发生于身体的任何部位);中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。


　　四、实验室检查


　　1. 血小板计数正常、凝血酶原时间(PT)正常、凝血酶时间(TT)正常、出血时间正常;血块回缩试验正常，纤维蛋白原定量正常。


　　2. 重型血友病患者激活的部分凝血活酶时间(APTT)延长，轻型血友病患者APTT仅轻度延长或正常。


　　3. 确诊试验： 确诊血友病有赖于FⅧ活性(FⅧ∶C)、FⅨ活性(FⅨ∶C)以及血管性血友病因子抗原(VWF∶Ag)的测定。血友病A患者FⅧ∶C减低或缺乏，VWF∶Ag 正常，FⅧ∶C/VWF∶Ag 明显降低。血友病B患者FⅨ∶C减低或缺乏。


　　4. 抑制物检测： 若患者治疗效果不如既往，应检测凝血因子抑制物。


　　(1)抑制物筛选：


　　(2)抑制物滴度(以FⅧ为例)：


　　5. 基因检测： 建议对患者进行基因检测，以便确定致病基因，为同一家族中的携带者检测和产前诊断提供依据。


　　五、鉴别诊断要点


　　本病主要需要与以下疾病鉴别：


　　①血管性血友病(VWD)：


　　②获得性血友病：


　　③遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺乏症：


　　④其他凝血因子缺乏症：


　　六、治疗原则和方案


　　血友病患者应该在血友病诊疗中心接受综合 关怀团队的诊疗与随访。如果发生急性出血，为避免延误治疗，可以在综合关怀团队的指导下在附近的医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射家庭治疗可让患者立即注射凝血因子，实现最理想的早期治疗，其结果是减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导致的住院。家庭治疗必须由综合关怀团队密切监管，且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行。


　　血友病患者应避免肌肉注射和外伤。禁服阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板聚集的药物。若有出血应及时给予足量的替代治疗。患者应尽量避免各种手术，如必须手术时应进行充分的替代治疗 。


　　1. 替代治疗的药物选择


　　血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或者病毒灭活的血源性FⅧ制剂，仅在无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1IU/kg 的FⅧ可使体内FⅧ∶C提高2 IU/dl，FⅧ在体内的半衰期为8～12 h，要使体内 FⅧ保持在一定水平需每8～12 h输注1次(具体替代治疗方案见表2、3)。血友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，在无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。


　　2. 如何实施替代治疗


　　根据替代治疗的频次可以分为按需治疗和预防治疗(规律性替代治疗)。预防治疗是血友病规 范治疗的重要组成部分，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗。预防治疗可以分为三种：


　　①初级预防治疗：


　　②次级预防治疗：


　　③三级预防治疗：


　　至于何时开始预防治疗，建议在发生第一次关节出血或者严重的肌肉出血后立即开始。如果发生颅内出血，也应该立即开始预防治疗。


　　近年来随着医疗保险和药品供应等条件的改善，我国已经具备在血友病患者中开展预防治疗的各种条件。建议积极开展预防治疗，以便降低我国血友病患者的致残率提高生活质量。


　　关于预防治疗方案，国际上没有统一的标准。考虑到我国的实际情况，前几年试行了以下低剂量方案：血友病A：FⅧ制剂10 IU/kg体重，每周2 次;血友病B：FⅨ制剂20IU/kg体重，每周1次。临床实践表明，与按需治疗相比，低剂量方案虽然可以明显减少血友病患儿出血但并不能减少关节病变的发生。随着我国经济和医疗条件的改善，建议尽量根据患者出血的频次和关节评估结果逐步提高预防治疗的剂量与频次。


　　最佳预防治疗方案还有待确定，我们应根据年龄、静脉通路、出血表型、药代动力学特点以及凝血因子制剂供应情况来尽可能制定个体化方案。针对较年幼儿童的一种策略是先开始进行每周1次的预防治疗，再根据出血和静脉通路情况逐步增加频次/剂量。成年患者是否坚持预防治疗尚无共识，无论是国外还是国内的经验都已经证明即使是短期的三级预防治疗仍然可以减少出血次数并改善患者生活质量。对于反复出血(尤其是靶关节出血)的患者，建议进行4～8周的短期预防治疗来阻断出血关节损伤这种恶性循环。这种治疗可以结合强化物理治疗或放射性滑膜切除术。


　　3. 并发症的处理


　　(1)抑制物的处理：


　　急性出血的治疗：


　　免疫耐受诱导治疗(ITI)：


　　最佳的ITI治疗方案有待确定。


　　有以下几种情况者ITI疗效较好： ①抑制物既往峰值<200BU/ml;②ITI前的抑制物滴度至<2年，反之疗效不佳。对于抑制物滴度在5～10 BU/ml 的患者应立即开始ITI; 对于抑制物滴度>10 BU/ml的患者，一般情况下应该等FⅧ抑制物滴度降至10 BU/ml以下后开始ITI。如果等待1～2年后FⅧ抑制物滴度仍然没有降至10 BU/ml以下(等待期间不应再给患者使用 FⅧ制剂)，或者患者有危及生命的出血时，也要开始ITI。


　　ITI疗效评估：


　　①完全耐受：


　　②部分耐受：


　　③无效：


　　(2)血友病性关节病的处理： 血友病性关节病是指由于反复关节出血导致关节功能受损或关节畸形。考虑到现实情况，除非患者及其家庭经济能够承受，不宜积极推广关节置换等矫形手术。慢性关节滑膜炎伴反复关节出血的患者可以采用放射性核素滑膜切除，但必须在有条件的医院由有经验的医生进行操作。


　　(3)血友病性假肿瘤的处理： 假肿瘤治疗的目标应该是彻底清除假肿瘤，尽可能重建正常解剖结构。清除假肿瘤最理想的方法是完整的切除，通常从囊壁的周围开始，但是某些重要的器官(如输尿管等)往往会包含在假肿瘤之内，因此很容易造成损伤。为了减少重要脏器的损伤，可以将临近重要器官的囊壁保留。


　　(4)血液传播性感染： 目前常见的血液传播性病毒为人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。这些病毒感染后，除了可能导致免疫缺陷和肝硬化外，还可导致肿瘤的发生率增加。一旦罹患有关感染，建议患者在血友病综合关怀团队的指导下进行相应抗病毒治疗。


　　4. 其他药物治疗


　　(1)1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP)： 此药主要用于轻型血友病A，少数中间型血友病A患者可能也有效。用药期间应监测FⅧ∶C。


　　(2)抗纤溶药物： 常用药物有氨甲环酸、6-氨基己酸、止血芳酸等。泌尿系统出血时禁用。


　　5. 物理治疗和康复训练


　　在非出血期积极、适当的运动对维持身体肌肉的强壮并保持身体的平衡以预防出血至关重要。物理治疗和康复训练应该在有经验的理疗师指导下进行。


　　七、血友病关节功能评估


　　血友病性关节病的影像学评估是监测血友 病预防治疗、关节病进展和防止严重关节并发症的主要手段。检查方法包括X线、CT、磁共振成像(MRI)和超声。建议普及血友病性关节病的超声检查并制定超声检查操作规范。MRI是目前公认的诊断血友病性关节病的最敏感方法。


　　近年来开发的各种评估量表为关节功能评估 和生活质量提供了可以量化的工具，建议采用经过验证的量表如HJHS中文版、CHO-KLAT中文版等进行评估。


　　[本资料由朱明恕主任医师根据《血友病诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》编写]


　　(本共识刊登于《中华血液学杂志》2016年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2017.6.25