《嗜酸粒细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》...

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《嗜酸粒细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》要点


　　为了进一步规范我国血液科医师对嗜酸粒细胞增多症患者的临床诊治，由中华医学会血液学分


　　会白血病淋巴瘤学组牵头，在广泛征求国内专家意见基础上，最终达成了嗜酸粒细胞增多症的诊断


　　程序、实验室检查、诊断标准和治疗原则等方面的共识。


　　一、定义和分类


　　1. 嗜酸粒细胞增多症： 外周血嗜酸粒细胞绝对计数>0.5×109/L。


　　2. 高嗜酸粒细胞增多症(HE)： 外周血 2次检查(间隔时间>1个月)嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×109/L和(或)骨髓有核细胞计数嗜酸粒细胞比例≥20%和(或)病理证实组织嗜酸粒细胞广泛浸润和(或)发现嗜酸粒细胞颗粒蛋白显著沉积(在有或没有较明显的组织嗜酸粒细胞浸润情况下)。


　　3. HE的分类： 分为遗传性(家族性)HE(HEFA)、继发性(反应性)HE(HER)、原发性(克隆性)HE(HEN)和意义未定(特发性)HE(HEUS)的四大类。


　　(1)HEFA：


　　(2)HER：


　　(3)HEN： 是指嗜酸粒细胞起源于血液肿瘤克隆。


　　(4)HEUS： 查不到上述引起嗜酸粒细胞增多的原发或继发原因。


　　4. HE相关的器官受损：


　　二、诊断程序


　　1. 病史询问时应仔细询问有无过敏性疾病、有无皮疹或淋巴结肿大史、有无心肺和胃肠道症状。有无发热、盗汗、体重下降、瘙痒和酒精诱导的疼痛等体质性症状。详细询问旅游史，特别是有无热带地区旅游史。


　　2. 所有嗜酸粒细胞增多症患者均应进行以下常规实验室检查： ①全血细胞计数和外周血涂片分类计数;②常规生化检查，包括肝、肾功能，电解质和乳酸脱氢酶;③红细胞沉降率和(或)C反应蛋白;④血清VitB12。


　　3. 那些无症状且仅轻至中度嗜酸粒细胞增多[嗜酸粒细胞绝对计数(0.5～1.5)×109/L]，可以暂不进行进一步检查。


　　4. 有全身症状或持续性嗜酸粒细胞增多(嗜酸粒细胞绝对计数≥1.5×109/L)伴或不伴有可疑器官受损，首先应进行以下检查，确定或排除可能的继发原因。


　　(1)考虑过敏原因： 血清 IgE，变应原特异的IgE，特异过敏症的皮肤针刺实验。


　　(2)考虑非过敏性皮肤原因： 皮肤活检。


　　(3)考虑感染原因： 大便寄生虫和虫卵镜检，可疑感染寄生虫的血清学实验，HIV和人类 T细胞亲淋巴病毒Ⅰ型(HTLV-1)。


　　(4)考虑胃肠道原因： 上胃肠道内镜，小肠镜或肛肠镜检查，血清淀粉酶，乳糜泻相关自身抗体的血清学检测。


　　(5)考虑结缔组织病： 抗核抗体(ANA)或抗双链NDA抗体(dsDNA)，瓜氨酸环肽(CCP)抗体。


　　(6)考虑血管炎： 抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)，HBV、HCV、HIV、CMV 和 B19 病毒的血清学检测。


　　(7)考虑呼吸疾病： 影像检查，支纤镜。


　　5. 无明确继发原因且嗜酸粒细胞增多(嗜酸粒细胞绝对计数≥1.5×109/L)患者，应考虑血液系统恶性肿瘤伴克隆性嗜酸粒细胞增多，为确定或排除可能疾病，应进行以下检查：①骨髓穿刺涂片分类计数;②骨髓活检活组织切片病理细胞学分析;③FISH 或 RT-PCR 检测 FIP1L1-PDGFRA 融合基因;④染色体核型分析;⑤血清肥大细胞胰蛋白酶;⑤T细胞免疫表型分析±TCR基因重排;⑥如果染色体核型分析示有累及 4q12(PDGFRA)、5q31- 33(PDGFRB)、8P11-12(FGFR1)、9p24(JAK2)、13q12(FLT3)或其他酪氨酸激酶基因位点的染色体易位，则应采取RT-PCR或测序方法确定相关融合基因。


　　6. 如果有可疑嗜酸粒细胞增多所致的器官受损，应进行受累器官的评估。


　　(1)心脏评估：


　　(2)肺脏评估：


　　(3)无缘无故的血栓事件应记录为一种嗜酸粒细胞相关的组织损害。


　　(4)有终末器官受损的患者，随访期间器官功能的监测频度依器官受损的严重程度和广度和


　　(或)嗜酸粒细胞增多症的恶变来加以判定。


　　三、诊断标准


　　1. 引起继发性嗜酸粒细胞增多症原发病的诊断参考相应诊断标准。


　　2. aCML-Eo、CMML-Eo、AML-Eo和肥大细胞增多症的诊断参考相应诊断标准。


　　3. 伴有 PDGFRA、PDGFRB、或 FGFR1 重排或PCM1-JAK2和嗜酸性粒细胞增多的髓系/淋系肿瘤各亚型诊断标准(WHO 2016)见表1。


　　4. CEL-NOS诊断标准(WHO 2016)： CEL-NOS的诊断需满足以下5条： ①有嗜酸粒细胞增多(嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×109/L)。②不符合BCR-ABL(+)慢性髓性白血病、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、CMML和 aCML的WHO 诊 断 标 准 。 ③ 无PDGFRA、PDGFRB 和FGFR1 重排，无 PCM1-JAK2、ETV6-JAK2 或 BCRJAK2 融合基因。④外周和骨髓原始细胞比例<20%、无 inv(16)(p13.1q22)/t(16;16)(p13;q22)、无其他 AML的诊断特征。⑤有克隆性染色体或分子遗传学异常或原始细胞外周血原始细胞≥2%或骨髓原始细胞≥5%。


　　5. 特发性高嗜酸粒细胞增多综合征(HES)诊断标准(WHO 2016)： ①除外以下情况：反应性嗜酸粒细胞增多症;淋巴细胞变异型嗜酸粒细胞增多症(产生细胞因子，免疫表型异常的 T细胞亚群)CEL-NOS;WHO标准可确诊的髓系肿瘤(如 MDS、MPN、MDS/MPN、AML)伴嗜酸粒细胞增多;伴有PDGFRA、PDGFRB、FGFR1 重排或PCM1-JAK2 嗜酸性粒细胞增多相关的 MPN 或AML/ALL。②嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×109/L持续≥6个月，且必须有组织受损。如果没有组织受损，则诊断特发性高嗜酸粒细胞增多症。


　　四、治疗


　　继发性嗜酸粒细胞增多症主要是针对原发病的治疗。原发性和特发性嗜酸粒细胞增多症一般


　　以重要器官受累和功能障碍作为主要治疗指征。 嗜酸粒细胞增多症治疗的目的是降低嗜酸粒细胞计数和减少嗜酸粒细胞介导的器官功能受损。


　　1. 紧急处理


　　当有严重的或致命性器官受累，特别是心脏和肺，应进行紧急处理。首选静脉输注甲泼尼龙


　　1 mg·kg-1·d-1或口服泼尼松(0.5～1.0)mg·kg-1·d-1。如果嗜酸粒细胞极度增多，应同时给予别嘌呤醇。1～2周后逐渐缓慢减量，2～3 个月减量至最少维持剂量。


　　2. HEN的治疗


　　(1)FIP1L1-PDGFRA(+)患者(包括急性白血病)：首选伊马替尼，起始剂量为100mg/d，如疗效不佳，可加大剂量至 400mg/d，直至达完全临床、血液学和分子生物学缓解。


　　(2)PDGFRB重排或ETV6-ABL1融合基因(+)患者：首选伊马替尼，起始剂量为 400 mg/d。ETV6-FLT3融合基因(+)患者可考虑选用舒尼替尼或索那菲尼治疗。治疗期间通过分子检测调整治疗方案。(3)JAK2重排或 PCM1-JAK2(+)患者：可选用芦可替尼治疗，剂量依据血小板计数调整。


　　(4)可能对靶向治疗药物无效的分子和细胞遗传学异常AML患者，应采用AML诱导方案治疗。


　　(5)其他血液系统肿瘤患者应采用针对血液系统肿瘤的治疗。如果有嗜酸粒细胞增高相关的器官受损和功能障碍，应同时给予泼尼松治疗。


　　3. HEUS的治疗


　　一线治疗首选泼尼松1mg·kg-1·d-1口服，1～2周后逐渐缓慢减量，2～3 个月减量至最少维持剂量。


　　二线治疗药物选择包括： ①伊马替尼： ②干扰素： ③环孢素A： ④硫唑嘌呤： ⑤羟基脲： ⑥单克隆抗体Mepolizumab、Reslizumab、Alemtuzumab等。


　　4. 造血干细胞移植


　　FGFR1重排(+)、CEL-NOS、难治性或对治疗药物不能耐受的 HEUS患者，如果有合适供者且患者一般状况允许，应考虑造血干细胞移植。


　　﹝本资料由朱明恕主任医师根据《嗜酸粒细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》编写﹞


　　(本共识刊登于《中华血液学杂志》2017年第7期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2017.9.8