《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年版)》要点

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《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年版)》要点


　　多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，每两年一次的中国MM诊治指南的更新得以提高我国MM的诊治水平具有重要意义。


　　临床表现


　　MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即“CRAB”症状[血钙增高(calcium elevation)，肾功能损害(renal insufficiency)，贫血(anemia)，骨病(bone disease)，详见诊断标准],以及淀粉样变性等靶器官损害等相关表现。


　　诊断标准、分型、分期


　　一、诊断所需的检测项目(表1)


　　二、诊断标准


　　参考美国国立综合癌症网络(NCCN)及国际骨髓瘤工作组(IMWC)诊断无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)和有症状骨髓瘤(活动性骨髓瘤)的标准见表2、3。


　　表2 无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)诊断标准


　　1. 血清单克隆M蛋白≧30g/L。或24h尿轻链≧0.5g


　　2. 骨髓单克隆浆细胞比例10%～60%


　　3. 无相关器官及组织损害(无SLiM、CRAB等终末器官损害表现)


　　诊断需满足第3条+第1条/第2条


　　表3 有症状(活动性)多发性骨髓瘤诊断标准


　　1. 骨髓单克隆浆细胞比例≧10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤


　　2. 血清和/或尿出现单克隆M蛋白a


　　2. 骨髓瘤引起的相关表现


　　(1)靶器官损害表现(CRAB)b


　　(C)校正血清钙>2.75mmol/Lc


　　(R)肾功能损害(肌酐清除率<40ml/min或肌酐>177μmol/L)


　　(A)贫血(血红蛋白低于正常下限20g/L或<100g/L)


　　(B)溶骨性破坏，通过影像学检查(X线片、CT或PET-CT)显示1处或多处溶骨性病变


　　(2) 无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常(SLiM)


　　(S)骨髓单克隆浆细胞比例≧60%d


　　(Li)受累/非受累血清游离轻链比≧100e


　　(M)MRI检查出现>1处5mm以上局灶性破坏


　　注： 诊断需满足第1条及第2条，加上第3条中任何1项


　　三、分型


　　依照异常增殖的免疫球蛋白类型分为： IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据轻链类型分为κ型和λ型。


　　四、分期


　　按照传统的Durie-Salmon(DS)分期体系和修订的国际分期体系(R-ISS)进行分期(表4,5)。


　　按Durie-Salmon(DS)分期体系，MM分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及A亚型和B亚型。


　　鉴别诊断


　　MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别： 意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、华氏巨球蛋白血症(WM)、冒烟型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或骨外)、POEMS综合征、反应性浆细胞增多症(RP)、浆母细胞性淋巴瘤(PBL)、单克隆免疫球蛋白相关肾损害(MGRS),骨损害需与转移性癌的溶骨性病变等鉴别。


　　MM的预后评估与危险分层


　　MM在生物学及临床上度具有明显的异质性，建议进行预后分层。


　　MM的预后因素主要可以归为宿主因素、肿瘤特征和治疗方式及对治疗的反应3个大类，单一因素常并不足以决定预后。


　　疗效评判标准


　　一、传统的IMWG疗效标准


　　1. sCR(严格意义的完全缓解)：


　　2. CR(完全缓解)：


　　3. VGPR(非常好的部分缓解)：


　　4. PR(部分缓解)：


　　5. MR(微小缓解)(仅用于难治/复发MM的评价)：


　　6. SD(疾病稳定)：


　　7. PD(疾病进展)：


　　8. 临床复发：


　　9. CR后复发：


　　二、IMWG MRD疗效标准(此疗效评估标准目前国内大多数单位尚无法开展)


　　MM的治疗与随访监测


　　一、MM的初始治疗


　　(一)无症状骨髓瘤


　　暂不推荐治疗，高危无症状骨髓瘤可根据患者意愿继续综合考虑或进入临床试验。


　　(二)孤立性浆细胞瘤的治疗


　　无论是骨型还是骨外型浆细胞瘤首选对受累野进行放疗(≧45Gy)，如有必要则行手术治疗。疾病进展至MM者，按MM治疗。


　　(三)有症状骨髓瘤的初始治疗


　　1. 诱导治疗： 患者的年龄(原则上≦65岁)体能及伴随疾病状况决定其造血干细胞移植条件的适合性。


　　适于移植患者的诱导治疗可选用下列方案：


　　·硼替佐米/地塞米松(VD)


　　·来那度胺/地塞米松(Rd)


　　·来那度胺/硼替佐米/地塞米松(RVd)


　　·硼替佐米/阿霉素/地塞米松(PAD)


　　·硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松(VCD)


　　·硼替佐米/沙利度胺/地塞米松(VTD)


　　·沙利度胺/阿霉素/地塞米松(TAD)


　　·沙利度胺/地塞米松(TD)


　　·沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松(TCD)


　　·长春新碱/阿霉素/地塞米松(VAD)


　　·不适合移植患者的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案：


　　·马法兰/醋酸泼尼松/硼替佐米(VMP)


　　·马法兰/醋酸泼尼松/沙利度胺(MPT)


　　·马法兰/醋酸泼尼松/来那度胺(MPR)


　　·马法兰/醋酸泼尼松(MP)


　　2. 自体造血干细胞移植(ASCT)： 肾功能不全及老年并非移植禁忌证。


　　3. 巩固治疗： 对于ASCT后未获得CR以上疗效者，可采用原诱导方案短期巩固2～4个疗程。


　　4. 维持治疗： 可延长疗效持续时间以及无进展生存时间。可选用来那度胺、硼替佐米或沙利度胺单药或联合糖皮质激素。


　　5. 异基因造血干细胞移植： 年轻、高危患者可考虑异基因造血干细胞移植。


　　二、复发MM的治疗


　　随着新药的广泛应用，MM患者的缓解深度及缓解持续时间越来越好，但是患者最终仍将复发或进展。


　　对于6个月以内复发的患者，可换用其他作用机制的药物联合方案;对6～12个月复发的患者，首选换用其他作用机制的药物联合方案，也可使用原药物治疗;对于12个月以上复发的患者，可使用原方案再诱导治疗，也可换用其他作用机制的药物方案。


　　治疗方案：


　　·首先推荐进入适合的临床试验。


　　·伊莎佐米/来那度胺/地塞米松(IRd)。


　　·硼替佐米、来那度胺、沙利度胺是治疗方法MM的关键药物，常与在功能上具有相加或协同作用的药物(如蒽环类、烷化剂、糖皮质激素)联合使用，具体方案见初治方案。


　　·条件适合者进行自体或异基因造血干细胞移植。


　　·对于对硼替佐米、琳达双耐药的患者，可以考虑DCEP±V、DT-PACE±V方案(其中十六大可用来那度胺代替)。


　　三、原发耐药MM的治疗


　　换用未用过的新方案，如能获得PR及以上疗效，条件合适者应尽快行ASCT;符合临床试验者进入临床试验。除以上方案外，有以下方案可供选择：


　　·地塞米松/环磷酰胺/顺铂±硼替佐米(DCEP±V)


　　·地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米(DT-PACE±V)


　　·大剂量环磷酰胺(HD-CTX)


　　·低剂量环磷酰胺/醋酸泼尼松(CP)


　　四、支持治疗


　　1. 骨病的治疗： 口服或静脉使用双磷酸盐(包括氯屈瞵酸、帕米磷酸二钠和唑来膦酸)。双磷酸盐适用于所有需要治疗的有症状MM患者。无症状骨髓瘤不建议使用双磷酸盐，除非进行两次试验。


　　2. 高钙血症： 水化、碱化;补液同时合理使用利尿剂;药物治疗包括大剂量糖皮质激素、降钙素以及双磷酸盐;应用作用较快的针对原发病治疗的方案;合并肾功能不全时可行透析。


　　3. 肾功能不全： 水化、碱化、利尿;有肾功能衰竭者，应积极透析;避免使用非甾体消炎药等肾毒性药物;避免使用界面造影剂;长期接受双磷酸盐治疗的需监测肾功能。


　　4. 贫血： 可考虑促红细胞生成素治疗;在用促红细胞生成素的同时，酌情补充铁剂、叶酸、维生素B12等造血原料。


　　5. 感染： 如反复感染或出现威胁生命的感染时，可考虑静脉使用免疫球蛋白;若使用大剂量地塞米松时，应考虑预防卡氏肺孢子菌和真菌感染;使用硼替佐米和接受造血干细胞移植的患者应预防性使用抗病毒药物;HBV携带者应预防性使用抑制病毒复制的药物。


　　6. 凝血/血栓： 对接受以沙利度胺或来那度胺为基础的方案的患者，建议预防性抗凝治疗。


　　7. 高粘滞血症： 血浆置换可作为症状性高黏血症患者的辅助治疗。


　　五、随访监测


　　1. 无症状骨髓瘤： 每3个月复查相关指标。


　　2. 孤立性浆细胞瘤： 需排除MM，随访和监测开始时每4周进行1次;若浆细胞瘤治疗后M蛋白完全消失，则每3～6个月进行1次，或在有临床症状时进行相关检查;如M蛋白持续存在，则继续每4周1次的监测。每6～12个月进行1次影像学检查。


　　3. 有症状骨髓瘤： 诱导治疗期每2～3个疗程进行1次疗效评估;不分泌型骨髓瘤的疗效评估需行骨髓检查;血清FLC有助于疗效评估;骨骼检查每6个月进行1次，或根据临床症状进行。


　　[本资料由朱明恕主任医师根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年版)》编写]


　　(本指南刊登于《中华内科杂志》2017年第11期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2017.11.18