《泌尿及男性生殖系统肿瘤病理诊断免疫组化标志物选择...

写不出相思难忘

　　《泌尿及男性生殖系统肿瘤病理诊断免疫组化标志物选择专家共识》(2018)要点

　　泌尿男性生殖系统肿瘤包含肾、膀胱、前列腺、睾丸等主要器官的肿瘤，2016年WHO出版了相关肿瘤的新分类。


　　近年来，该系统的肿瘤发病率在我国呈明显上升趋势。尽管该系统大部分肿瘤可根据镜下形态结合临床特点做出诊断，但仍有部分肿瘤需进行免疫组化标记以判断具体的组织学类型，并做出正确的诊断。


　　1 肾肿瘤诊断和鉴别诊断的免疫组化标志物


　　1.1 有助于判断肾来源的免疫组化标志物 大多数肾肿瘤为恶性，其中肾细胞癌(RCC)最常见。肾来源的标志物在转移癌的鉴别诊断中很重要。其中最常用的是PAX8。PAX8表达于几乎所有的RCC，包括原发性RCC和转移性RCC。


　　同源的另一个肾小管上皮标志物PAX2可以作为二线抗体应用，但敏感性较低。其他类似的肾上皮标志物如RCCma、CD10和Ksp-cadherin则特异性较低。


　　1.2 有助于原发性肾肿瘤分类的标志物


　　1.2.1 肾小管不同部位来源肿瘤的免疫组化标志物


　　公认的近端小管标记包括CD10、RCCma和vimentin，表达于透明细胞RCC和乳头状RCC，而通常不表达于嫌色性RCC和嗜酸细胞瘤。


　　1.2.2 具有透明细胞特征肾肿瘤诊断的免疫组化标志物


　　推荐应用一组标志物： CA-、CK7、AMACR、CD117、TFE3/TFEB和HMB45以及Melan-A进行鉴别诊断(表1)。


　　嫌色性RCC占RCC的5%，有助于鉴别诊断的免疫组化标志物套餐包括CA、CD117和CK7。


　　MIT家族易位性RCC是近年来研究较多的一类RCC，TFE3和TFEB是最敏感而特异地能将易位性RCC与其他类型RCC鉴别的免疫组化标志物。


　　上皮样AML的肿瘤细胞有时也会与透明细胞RCC相混淆。其与透明细胞RCC不同的是，AML不表达上皮标志物，同时PAX8、CA-、CD10和AMACR阴性，而表达黑色素标志物，包括Melan-A、MiTF、HMB-45和Mart-1，以及平滑肌标记SMA。


　　1.2.3 嗜酸性肾肿瘤诊断的免疫组化标志物


　　可以应用一组抗体包括CD117、CK7、CA-、AMACR、HMB-45和SDHB进行鉴别诊断。


　　对肾嗜酸细胞瘤和嗜酸细胞亚型嫌色性RCC的鉴别是泌尿男性生殖系统常规诊断中经常遇到的难题。尽管多年来人们尽力地寻找能够鉴别两者更好的标志物，但目前为止最可靠的标志物仍然是CK7。


　　许多透明细胞RCC，特别是高级别的肿瘤可以具有局灶或显著的嗜酸性颗粒性胞质，酷似嫌色性RCC。区分两者最有价值的标志物是CK7、CD117和CA-。


　　SDH缺陷型RCC是WHO(2016版)肾肿瘤中的少见新类型，免疫组化标记肿瘤细胞SDHB阴性，而周围肾组织以及陷在肿瘤中的正常肾小管呈强的颗粒状胞质阳性。


　　1.2.4 乳头状肾肿瘤诊断及鉴别诊断的免疫组化标志物 可以使用一组包括CA、CK7、CD10、AMACR、TFE3/TFEB和HMB-45在内的标志物进行鉴别(表4)。


　　AMACR是乳头状RCC的敏感标记，CD10在乳头状RCC中常常阳性。AMACR可以有不同程度的阳性，而CK7通常阴性。MIT家族易位性RCC容易出现明显的乳头结构，TFE3或TFEB的抗体阳性具有高度特异性，可以进一步通过TFE3或TFEB的FISH检测确诊。


　　1.2.5 一些少见肾肿瘤鉴别诊断的免疫组化标志物


　　(1)密集小管状肾肿瘤鉴别诊断的免疫组化标志物：


　　(2)形态学提示远端肾单位起源肿瘤的诊断免疫组化标志物：


　　2 膀胱肿瘤诊断和鉴别诊断的免疫组化标志物


　　2.1 判断尿路上皮来源的免疫组化标志物 传统的支持尿路上皮分化的标志物包括CK7、CK20、高分子量角蛋白[HMWCK、CK(34βE12)]、p63和CK5/6。UC是少有的几个CK7和CK20共同表达的肿瘤之一，可见于50%～62%的UC。需要注意的是有多达14%的高级别UC不表达CK7或CK20。GATA3是ISUP推荐的确定尿路分化的一线标志物。


　　2.2 鉴别反应性不典型增生和尿路上皮原位癌(CIS)的免疫组化标志物 联合CK20、p53和 CD44的免疫组化检测对鉴别诊断有一定帮助，但一定要以组织形态学为基础(表6)。


　　2.3 鉴别膀胱腺样病变的免疫组化标志物 需要注意结直肠/阑尾起源的标志物CDX2、villin以及新近应用的STAB2都可以在两者中表达，无鉴别意义。


　　肾源性腺瘤是一种良性增生性病变，多见于膀胱，其次为尿道，输尿管和肾盂罕见。肾源性腺瘤表达PAX8和PAX2这两个肾来源的特异性标志物，还表达P504S，不表达高分子量角蛋白和p63，当肿瘤累及前列腺尿道部时，需要特别注意这个免疫组化的陷阱。在与透明细胞腺癌的鉴别中，p53和Ki-67有一定帮助。HNF1β是近年来应用于女性生殖道透明细胞腺癌诊断的标志物。


　　2.4 鉴别膀胱梭形细胞肿瘤的免疫组化标志物 在样本有限的情况下，需要进行免疫组化标记联合检测： 广谱CK、p63、高分子量角蛋白、CK5/6、SMA、ALK、desmin等以辅助诊断(表8)。


　　3 前列腺肿瘤诊断和鉴别诊断的免疫组化标志物


　　3.1 判断前列腺来源的免疫组化标志物 传统的前列腺标志物PSA和PSAP仍然广泛应用于在转移部位确定前列腺来源，两者敏感性和特异性均较好，但在高级别前列腺癌中阳性率较低。NKX31是近年来推荐应用证实前列腺起源的二线标志物。


　　3.2 辅助诊断前列腺癌的免疫组化标志物


　　3.2.1 基底细胞标志物 常用的基底细胞标志物有高分子量角蛋白CK(34βE12)或CK5/6和p63。


　　3.2.2 在前列腺癌中过表达的标志物 由基因P504S编码的AMACR是有价值的前列腺癌标志物。其过表达可见于83%～100%的前列腺癌，不论Gleason评分如何。推荐应用由AMACR、高分子量角蛋白和p63联合构成的鸡尾酒套餐，其诊断价值要优于这几个标记的单独应用，并且能最大限度地在穿刺标本中节省组织。


　　3.2.3 鉴别差分化的前列腺癌和UC的免疫组化标志物 应用一组标志物可以有效地对一些疑难病例做出诊断(表9)。首选的标志物包括PSA、高分子量角蛋白和p63。如果一个肿瘤PSA强阳性，而后两个标志物阴性，支持为前列腺癌。如果一个肿瘤PSA阴性，而后两个标志物阳性，则支持为UC。CK7和CK20也有一定的价值，前列腺癌通常情况下不表达CK7和CK20，而UC通常CK7阳性，CK20大部分阳性。如果这几个标志物结果模棱两可，可以再应用AR、P501S、NKX3.1和 GATA3。AR、P501S和(或)NKX3.1阳性，而GATA3阴性支持为前列腺癌;GATA3阳性，而AR、P501和(或)NKX3.1阴性则诊断差分化的UC。


　　3.2.4 鉴别前列腺小细胞癌和高级别的前列腺癌的免疫组化标志物 前列腺小细胞癌通常会表达常用的神经内分泌标记：CgA、Syn和CD56。90%的小细胞癌中会有至少一个上述标志物阳性。前列腺标志物如PSA、P501S在17%～25%的小细胞癌中阳性，通常为局灶阳性。如果PSA或PSAP强阳性，则倾向高级别前列腺癌而非小细胞癌。此外近1/3的前列腺小细胞癌可以表达p63和高分子量角蛋白，两者在前列腺癌中基本为阴性。


　　原发性小细胞癌和转移性小细胞癌，特别是来自膀胱或肺的小细胞癌的鉴别中免疫组化作用很有限。TTF1的表达可见于50%以上的前列腺小细胞癌。


　　4 睾丸肿瘤诊断和鉴别诊断的免疫组化标志物


　　4.1 睾丸 混合性生殖细胞肿瘤(GCT)免疫组化标志物 SALL4是一种参与胚胎发育的锌指转录因子，是目前GCT最敏感的标志物，在绝大多数GCT细胞胞核阳性。


　　4.2 鉴别GCT与性索间质肿瘤的免疫组化标志物 对于睾丸的性索间质肿瘤，传统的标志物是ainhibin和calretinin。近年来推荐应用的SF1(类固醇生成因子steroidogenic factor1)，又称作肾上腺4结合蛋白(adrenal-4binding protein)，其在性索间质肿瘤中表达的敏感性和特异性都较高，而不表达于GCT。β-catenin在63%的Sertoli细胞瘤中会有核阳性，对鉴别诊断有一定的帮助(表11)。


　　4.3 鉴别GCT与大细胞淋巴瘤的免疫组化标志物 应用由SALL4、CD45、CD20和CD30组成的标志物可以有效地将GCT与大细胞淋巴瘤相鉴别。特别要注意的可能陷阱是SALL4可以在髓性白血病、淋巴母细胞性淋巴瘤和间变性大B细胞淋巴瘤中出现阳性。可以补充应用OCT4、CK(AE1/AE3)等标志物来确定诊断。


　　近年来敏感性和特异性更好的标志物不断出现，对于疑难病例的诊断，免疫组化检测已成为必备工具。部分泌尿男性生殖系统肿瘤的准确组织学分型依赖于免疫组化，仍需强调的是免疫组化的应用一定要以形态学为基础，结合患者的临床信息，有一定范围内的鉴别诊断考虑时再应用。希望本文会对病理医师的日常工作有帮助，同时也应该认识到，即使在完备的免疫组化标记下，仍有少部分肿瘤难以确诊或分型，需要依靠分子生物学和基因学的技术确诊或精准分型。


　　〔本资料由朱明恕主任医师根据《泌尿及男性生殖系统肿瘤病理诊断免疫组化标志物选择专家共识》(2018)编写〕


　　(本共识刊登于《临床与实验病理学杂志》2018年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2018.4.3