Cell：对抗癌“神药”PD-1有耐药性的患者，有救啦！

孤雁绝踪

肿瘤免疫治疗被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一。美国前总统吉米·卡特接受一种免疫检查点抑制剂药物缓解了自身的黑素瘤症状后，免疫检查点抑制剂受到专业界和全社会更多的关注，一度被誉为“神药”。但是很多人对PD-1和CTLA4等抑制剂有耐药性。悲了个催！

现在这个悲催的问题可以解决了

2016年12月1日Cell上的一篇研究文章揭示一种现存的被称作JAK抑制剂的药物可能有助于对所谓检查点抑制剂免疫治疗药物不作出反应的病人克服这种耐药性。重要的是，这些结果证实用JAK抑制剂关闭在肿瘤对免疫治疗药物产生耐药性中起着至关重要作用的干扰素途径，能改善免疫检查点抑制剂药物的疗效，甚至不用将这些药物组合使用，因为这种组合使用经常伴随着严重的副作用。

如今的检查点抑制剂药物靶向PD1和CTLA-4等受体，这些受体作为T细胞表面上的“刹车”阻止它攻击其他的细胞。利用一种或多种这样的药物抑制这些途径释放这些“刹车”，然后免疫系统才能够抵抗肿瘤。但一半以上使用这些药物的病人病情复发、甚至恶化。

论文通信作者、美国宾夕法尼亚大学的助理教授Andy J. Minn博士说：“这种方法有它的巧妙之处——不是试图找出肿瘤已经激活的所有抑制性途径，而是找到一个调节很多这样的抑制性信号的关键性途径，然后让其失活。干扰素信号就像网络中的关键节点。让它失活，网络的很大部分就失活了。”

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JAK抑制剂能让对耐药性肿瘤小鼠长期存活

利用乳腺癌和黑色素瘤模式小鼠作为研究对象，论文第一作者Minn和他的同事们发现在肿瘤细胞中延长干扰素信号，会在多种抑制性途径中增加对检查点抑制剂的抵抗性。阻断这种反应会导致存活率的改善和强效的肿瘤反应。

已有研究证实比如组合使用易普利姆玛（ipilimumab）和派姆单抗（pembrolizumab）等检查点抑制剂以及加入放疗，会在病人体内引发大有希望的肿瘤反应。但是因为存在其他的未被识别的“刹车”，很多肿瘤病人仍然不会对这些抑制剂作出反应。

研究人员在乳腺癌和黑色素瘤模式小鼠中利用多种实验室技术（包括基因编辑工具CRISPR）构建这种未知的抗性模型，并且发现无论在使用或不使用放疗的情形下，利用JAK抑制剂ruxolitinib这样抑制PD1和/或CTLA4的检查点抑制剂进行治疗，会有效地让这些在正常情形对治疗产生高度耐药性的小鼠实现完全缓解和长期存活。

抑制这种干扰素途径可能也能够绕过对多种检查点抑制剂的需求：一种检查点抑制剂（抗CTLA4抗体）和JAK抑制剂ruxolitinib可以导致乳腺癌模式小鼠恢复100%的病情缓解和存活。

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JAK抑制剂是FDA已批准的药物

JAK抑制剂是被美国FDA批准用来治疗骨髓纤维化和牛皮癣的药物，它靶向通常被认为是免疫刺激性的干扰素途径，该途径已得到很好研究。然而，在这项新的研究中，研究人员发现在一段时间之后，干扰素信号在表观遗传上对肿瘤中的分子信号作出反应的方式发生改变，从免疫刺激性切换为免疫抑制性，类似于在慢性病毒感染中发生的情形。因此，阻断它会扭转小鼠体内的肿瘤耐药性。

Minn说，“令我们吃惊的是，阻断干扰素驱动的耐药性在小鼠中不仅拮抗多种抑制性途径而且阻碍组合疗法，而且它也可能为设计复杂的组合检查点阻断疗法提出一个挑战的普遍策略，以便解决众所周知的耐药性问题。”

考虑到组合疗法带来的严重的、有时有威胁生命的不良反应（包括结肠炎和致命性心肌炎等自身免疫并发症），减少用于治疗的检查点抑制剂数量有它的优势。

Minn说，“鉴于干扰素信号途径在药物学上是可靶向的，我们也许能够模拟JAK抑制剂在小鼠体内所做的事情，这些JAK抑制剂有已经存在的用处。”

研究人员基于他们的发现，将在未来的几个月内在肺癌病人体内有待启动一项新的临床试验。他们也鉴定出两种潜在的生物标志物MX1和IFIT1，它们可能有助在病人体内鉴定出受这种干扰素抑制影响的肿瘤。

参考资料

Disabling critical \'node\' revs up attackwhen cancer immunotherapies fall short

Tumor Interferon Signaling Regulates aMultigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade