Nature重要发现：大麻通过线粒体 控制你的记忆

写不出相思难忘

在当今时代，没有几种药物能像大麻这样刺激着制药行业的发展。这一类分子不仅包括天然的形式，而且也包括极 其丰富的、功能强大的新型合成物，按照受体活性和结合亲和力来衡量，它们有着高达几百倍的效力。现在，随着 FDA快速跟进各种各样的大麻注射剂、外用剂和喷雾剂——它们有着从缓解癌症疼痛到抗癫痫作用的广泛用途，已 经产生了一些怀疑论者。

每个有头脑的人都想知道，除了“这种药物的效果如何”这个棘手问题之外，另外的问题是，它们到底是如何起作用的呢？如果你想了解在细胞中发生了什么事情，一种有用的方法就是，探讨它对细胞内的线粒体做了什么。药物 公司现在垂涎于靶向药物，以及通过附加线粒体定位序列（MLS）或其他处理器分子直接治疗这些器官，从而为这 类逐渐成为关注焦点的问题给出了答案。

但即使有了令人满意的解释，但是在大麻医学发展的道路上仍然会有一个大的障碍：也就是，即使在整个治疗过程中病人能设法避免操作车辆或重型机械，他们也会面临着这些药物一贯造成的特有性记忆丧失。

最近在《Nature》发表的一篇文章，巧妙地将所有这些细微之处结合在一起，甚至通过切换线粒体和其他细胞区室之间的大麻作用位点，提出了一种可能的出路。通过生成一组大麻素受体和第二信使分子——它们不具有和具有适 当的MLS标签或配件结合蛋白，研究人员可以直接将大麻素控制的线粒体活性与记忆形成联系起来。

在这项研究中的一个混杂因素是，这些MLSs都是很善变的。组成它们“代码”的22个左右的“领导”氨基酸在任何意义上都不是一个直接地址。而定位蛋白酶作用或类核、内质网和质膜蛋白的一致性序列，一般含有清晰可辨的基 序，在MLSs中的任何规律性，只被证明对于计算机可见。这并不是说，MLSs是虚构的——它们很显然也起作用，但 它们可预见的作用只是，在它们的三维振动结构完全符合时，见证一切过程。

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作者利用两个相当复杂的程序——称为Mitoprot和PSQRT，在识别CN1大麻素受体中一个潜在MLS时，去除任何猜 想。以前有研究通过免疫组化方法，将CN1s与我们可以称之为线粒体半影区的部位联系在一起，但它们的存在有可 能是纯粹偶然。这种电脑分析，证实了CB1中存在一个假定的MLS，并鼓励他们对于这一途径开展进一步的操作。

也就是说，研究人员将一个小鼠的线粒体mtCB1受体敲除后，再使用病毒载体添加修改版本。当他们用人工合成大麻素配体（称为WIN55、212和HU210）时，他们发现，在受体中没有MLS的动物体内，线粒体呼吸和流动性、以及随 后的记忆形成，很大程度上仍然是完整的。

利用控制第二信使分子蛋白激酶A（PKA）定位的相同策略，研究人员能够进一步研究下游。通过将PKA的一个组成 性激活突变形式与一个MLS融合，并使用腺病毒把它放置在里面，他们能够追踪呼吸链复合体I中心的信号级联。

完整G蛋白受体信号转导通路在线粒体中的存在和起源，现在已经不仅仅是一个学术问题。逆转录病毒和序列修饰的分子药物，究竟是如何设法重新安排蛋白质（如CN1）的基因复制备份，以添加选择性剪接的MLS标签，仍然是个 未解之谜。

我们现在能实时利用这些相同的缓慢进化过程，并让它们满足我们的需要，这意义无疑远远超出了大麻素市场。总之，以上这些结果提出了一种诱人的可能性，即，保留大麻素的一些预期效益，同时消除意想不到的后果，如记忆 丧失或完全失忆。