将目标锁定在失活的X染色体上
尽管两性之前的癌症风险差距一直存在,但很难分辨出原因。过去人们认为,男性吸烟或者暴露在危险的化工环境中使他们更容易患癌。但后来证明这是不充分的,因为即使吸烟率下降以及职业模式发生了改变,男性仍比女性更容易患多种癌症,包括一些与烟草相关的肾癌、膀胱癌以及口腔癌等。
以前的研究发现,一种白血病与KDM6A基因突变有关,该基因位于X染色体。如果KDM6A是一种抑癌基因,负责阻止细胞分裂失控,那么它发生突变会导致癌症。
人们可能认为女性因为具有两条X染色体,因而细胞更容易受到该突变的攻击。在胚胎形成的过程中,女性细胞中的其中一条X染色体是关闭的,因而KDM6A突变只在具有活性的X染色体上活跃,因此对女性细胞分裂的影响与对男性的影响相同。事实证明,女性细胞中失活的X染色体上的某些基因可以“避开”一些状态和功能的关闭,被“唤醒”的基因恰好可以进行KDM6A复制,这些“有益”的拷贝数可以防止细胞癌变。
在这项新研究中,研究人员探讨了位于失活的X染色体上的全功能肿瘤抑制基因,以解释为何癌症偏爱男性细胞的现象。研究人员将这类基因称为“EXITS”,是“Escape from X-Inactivation Tumor Suppressors”的简称。
Lane说,“根据这项理论,癌症在男性中更常见的原因是,男性细胞中EXITS 基因只需一个拷贝存在一个有害突变就会发生癌变。相比之下,女性细胞需要两个拷贝都发生突变才会癌变。”
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