《特纳综合征诊治专家共识》(2018)要点

纯阳深雪隐剑踪

　　《特纳综合征诊治专家共识》(2018)要点

　　特纳综合征(Turnersyndrome,TS)是最常见的染色体异常疾病之一,也是人类唯一能生存的单体综合征。TS典型临床表现为第二性征发育不全、原发性闭经、身材矮小、躯体畸形、不能生育等,还可伴发一系列内分泌异常如糖代谢紊乱、甲状腺疾病等。 TS临床表型多样,涉及多个学科。


　　定义


　　TS又称先天性卵巢发育不良综合征,由美国医师Turner在1938年首次描述,由全部或者部分体细胞中的一条X染色体完全或者部分缺失所致,患者卵巢被条索状纤维组织所取代,雌激素分泌不足,导致第二性征不发育和原发性闭经,此外还有身材矮小、内分泌异常及躯体畸形等多种临床表现。


　　流行病学


　　国内相关数据尚缺乏。


　　病 因 学


　　TS的发生是由于在细胞减数分裂或有丝分裂时, 完全或部分丢失1条X染色体,不同时期产生的染色体异常所产生的遗传效应不尽相同,临床表现主要取决于遗传物质的丢失量。


　　TS患者常伴发各种自身免疫性疾病。


　　TS发生2型糖尿病风险较普通人群增加4倍,1型糖尿病风险增加1倍。


　　TS的其他临床表现可能由X连锁遗传性疾病、基因组印记以及其他基因的单倍体缺失所致。


　　临床表现


　　一、原发性性腺发育不全


　　女性幼稚外阴,第二性征发育不能正常启动,乳腺及乳头无发育,乳距增宽。 无阴毛及腋毛生长,原发性闭经。


　　二、身材矮小


　　大部分TS患儿矮小,宫内轻度生长滞后,出生时身长短、体重低,部分为小于胎龄儿;1～2岁生长缓慢;3～13岁生长明显缓慢,身长明显低于标准曲线; 无青春期身高骤增;未经治疗的终身高较靶身高落后约20cm,一般不超过150cm。


　　三、发育异常


　　皮肤常有黑痣,多分布在面、颈、胸和背部,通贯手掌纹。 头面部呈特殊面容,常有内眦赘皮和眼距过宽, 塌鼻梁,偶有上眼睑下垂。易发生中耳病变,听力下降,常有传导性耳聋。 常见颈蹼、颈粗短和后发际低。 部分存在智力低下、语言障碍。


　　四、畸形


　　胸部呈盾性,部分患者有肘外翻、第4掌骨短、指趾弯曲、股骨和胫骨外生骨疣及指骨发育不良,偶见膝外翻和脊柱侧弯。17%～45%的TS患者合并心血管畸形。30%～40%的TS患者存在泌尿系统先天性畸形,彩超常见集合系统畸形、马蹄肾和旋转不良。


　　诊断


　　一、产前诊断


　　胎儿TS可有胎儿形态学改变和解剖结构畸形,因此应用超声筛查TS具有重要意义。


　　二、出生后诊断


　　97%的婴儿期TS筛查的原因是淋巴水肿和颈蹼, 82%儿童期和青少年TS筛查的原因是身材矮小。


　　1. 病史： 询问患者母亲孕期彩超检查有无胎儿颈部囊性淋巴瘤、全身水肿、浆膜腔积液、颈项透明带或颈后部皮肤皱褶增厚等异常表现,出生时身长和体重, 有无先天性心脏和肾脏疾病,每年生长速度,有无青春期身高增长加速,有无阴毛及腋毛生长,有无乳腺发育和月经来潮。


　　2. 体格检查： 测量血压,视力和听力检查,有无TS相关的特殊容貌(颈蹼、肘外翻等),脊柱检查(排除脊柱侧弯或后凸畸形),髋关节脱位检查(0～4岁),测定身高、上下部量、指间距、体重和体重指数,乳腺、外生殖器Tanner分期。


　　3. 辅助检查如下


　　一般检查： 肝、肾功能,空腹血糖,血脂。


　　性激素： LH及FSH在婴儿期及儿童早期即已升高,6岁前逐渐降低,其后在正常青春期年龄又再次升高;血雌激素水平低下。


　　甲状腺自身抗体及甲状腺激素： TS患者甲状腺自身抗体,如甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性率明显增高,且阳性率随年龄增长而增加。


　　生长激素:


　　心血管检查： 心脏超声可见主动脉缩窄或扩张、二叶主动脉瓣、部分肺静脉异常回流等改变。心电图可见电轴右偏、T波异常、QT间期延长等非结构异常改变。 高血压可累计25%青少年和50%成人TS, 以收缩压和夜间血压升高为主。


　　超声检查： 肾脏可见马蹄肾、肾不发育、肾盂和输尿管异常及肾血管畸形等;子宫及双附件常见始基子宫或子宫小、卵巢未探及或呈条束状。


　　胃肠道检查： >4岁需筛查消化道人抗组织转谷氨酰胺酶抗体。


　　骨密度： 骨量减少在TS患者中常见。


　　遗传学检查： 羊水细胞或外周血淋巴细胞染色体核型分析是诊断的金标准。


　　鉴别诊断


　　一、低促性腺激素性性腺功能减退症


　　由各种原因(肿瘤、组织增生症及先天性等)导致下丘脑促性腺激素释放激素和(或)垂体促性腺激素合成、分泌或作用障碍进而引起性腺功能不全的一类疾病。


　　二、Noonan综合征


　　一种临床表现多样的遗传综合征,又称先天性侏儒痴呆综合征或翼状颈综合征,以特殊面容、身材矮小、智力障碍伴先天性心脏病、骨骼发育异常、出血倾向、淋巴管发育不良为特征,在新生儿中发病率为 1/2000～1/1500。


　　三、营养状态、慢性系统性疾病对身高、青春发育的影响


　　四、垂体性侏儒


　　除身材矮小外,无 Turner 综合征的特殊表现,且有正常性腺及第二性征发育。


　　五、46,XX型单纯性性腺发育不全


　　六、其他原因的高促性腺激素性性腺功能减退症


　　治疗


　　一、促生长治疗


　　1. 治疗目标： (1)尽早获得与年龄匹配的正常身高;(2)重塑青春期加速生长;(3)最终达到正常成年身高。


　　2. 治疗时机： 目前的观点是TS患儿一旦出现生长落后(即在正常生长曲线身高百分位图上呈下降趋势)就需要尽快启动生长激素治疗,但潜在的风险和受益需与家属充分沟通。


　　3. 药物剂量： 为追赶落后的身高,TS患者常应用比生长激素缺乏症更大剂量的生长激素,目前推荐的起始治疗剂量为0.15IU·kg-1·d-1,建议每晚皮下注射,治疗剂量需要根据患者的生长速度、胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平和生长预测模型进行调整。不推荐超过0.20IU·kg-1·d-1 剂量的生长激素治疗。


　　4. 疗程： 推荐生长激素治疗持续至达到满意身高,但对于生长潜力微小的患者,如骨龄大于14 岁或治疗后身高增长小于2cm/年,可考虑停止治疗。


　　5. 疗效： 最终治疗效果和多种因素相关。


　　6. 治疗不良反应： 关节疼痛、水肿、腕管综合征、甲状腺功能减退、糖脂代谢异常、脊柱侧弯和后凸的发生等。


　　7. 联合治疗方案： (1)对于9 岁以上或身材极矮的TS女童,可考虑非芳香化蛋白同化类固醇激素和生长激素联合治疗。(2)雌激素联合生长激素治疗： 大多数研究表明生长激素和小剂量雌激素联合应用,通过模拟正常女孩青春期的雌激素水平,可明显改善终身高。


　　二、诱导并维持第二性征发育


　　1. 治疗目标： (1)诱导并维持第二性征发育;(2) 促进子宫发育,获得生育潜能;(3)促进骨骼生长及骨密度增加;(4)降低心血管疾病风险;(5)促进大脑发育,提高认知功能;(6)促进其他雌激素依赖的器官发育和生理功能(如肝功能)。


　　2. 起始治疗时机： 目前国际上公认TS患者雌激素替代治疗的起始年龄为12～13岁，对 于骨龄较小身高增长潜力较大、以身高增长为主要诉求的TS患者,可将雌激素起始治疗延迟至14～15岁。


　　3. 雌激素替代剂量： 需生长激素治疗的TS患者, 雌激素初始剂量可为成人替代剂量的1/10～1/8。


　　4. 雌激素给药时间： 对于正在进行生长激素治疗的青少年TS患者,有研究显示夜间给药对于胰岛素、IGF-1、胰升糖素的调节有利。


　　5. 雌激素剂型： 雌激素剂型主要有经皮贴剂、肌肉注射用及口服雌激素，口服戊酸雌二醇 仍为首选。


　　6. 孕激素添加时机： 通常在雌激素应用2～4 年后或子宫内膜有突破性出血后,可添加孕激素建立月经周期。


　　7. 疗程： 建立人工周期后雌孕激素联合治疗至正常绝经期年龄。


　　8. 安全性： 目前方案用药剂量并未增加包括乳腺癌在内的癌症风险。


　　三、TS患者的生育问题


　　2%～5%的TS患者可有自发月经来潮及自然受孕,45,X的TS患者也可多次自然妊娠。


　　四、含Y染色体物质的TS患者


　　对于有男性化体征或确定存在性染色体标志物的TS患者推荐筛查Y染色体物质,因为含Y染色体物质的TS患者发展为性母细胞瘤的风险为5%～30%, 此类患者建议行性腺切除术。


　　五、心理评估及治疗


　　在诊治过程中要同时给予心理支持。


　　六、长期随访


　　TS具有临床表现多样、症状出现时间多变、涉及学科较多的特点,因此TS患者诊断后需要长期随访, 结合患者的年龄和发育阶段行相关项目检查,随访项目见表1。


　　结语


　　本共识从内分泌学的角度对TS进行了探讨,涉及病因学、临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗方面。TS作为最常见的染色体异常疾病之一,多数患者却并未得到规范治疗,因此推荐疑诊患者及时至内分泌科专科就诊。 此外,TS的治疗尚有许多问题未明确,需进一步研究和临床试验来证实。


　　〔本资料由朱明恕主任医师根据《特纳综合征诊治专家共识》(2018)编写〕


　　(本共识刊登于《中华内分泌代谢杂志》2018年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2018.4.19