肿瘤细胞如何通过PD-1/PD-L1通路实现免疫逃逸
肿瘤细胞及肿瘤微环境通过上调PD-L1表达并与肿瘤特异的CD8+T细胞表面的PD-1结合,来限制宿主的免疫反应。肿瘤细胞主要通过以下途径上调PD-L1表达:1. EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活,STAT3蛋白高表达和HIF-1转录因子等均可以上调PD-L1的表达;2. 编码PD-L1的基因扩增(9p24.1);3. EB病毒的诱导(EB病毒阳性的胃癌和鼻咽癌,没有9p24.1基因扩增,也可以表现为PD-L1的高表达);4. 表观遗传学的机制等。
在肿瘤微环境中,炎症因子的刺激同样可以诱导PD-L1和PD-L2的表达,其中Υ-干扰素是最重要的刺激因子。除作用于肿瘤细胞,还可以诱导肿瘤微环境中其他细胞,包括巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞表达PD-L1和PD-L2;而能够识别肿瘤抗原的,活化肿瘤浸润性T淋巴细胞则是Υ-干扰素的重要产生者,这一过程被称为“适应性免疫抵抗”,通过这一机制,肿瘤细胞实现自我保护。图3显示了肿瘤细胞如何通过PD-1/PD-L1信号通路抑制肿瘤特异性T细胞功能。
图3. PD-1/PD-L1信号通路介导的肿瘤特异性T细胞功能抑制
因为PD-1仅在活化的T细胞表达,因此PD-1/PD-L1/2的抑制性信号仅作用于已经识别肿瘤抗原并产生肿瘤特异性反应后的T细胞,即PD-1/PD-L1/2通路介导的是“肿瘤特异性的T细胞选择性抑制”。应用PD-1免疫检查点抑制剂后,可以引发肿瘤浸润性CD8+T细胞的寡克隆扩增,这类细胞可以识别由于肿瘤非同义突变产生的肿瘤新抗原。这一理论已在临床试验中得到验证。在对PD-1单抗有疗效的转移性黑色素瘤患者,接受PD-1单抗治疗后,肿瘤组织中PD-1+CD8+ T细胞数目显著增加,且T细胞数目的增加与患者的疗效相关。这类PD-1+CD8+ T细胞均含有寡克隆的T细胞受体表位,对Υ-干扰素介导的信号起作用。这一研究结果也验证了之前的结论---即PD-1+CD8+ T细胞的功能被PD-1介导的抑制性信号阻断,应用PD-1抑制剂后,这一阻断为解除,T细胞功能得以恢复。
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