▲乳酸生成过程(图片来源:adapaproject)
循着乳酸在巨噬细胞中生成的路径“顺藤摸瓜”,我们会看到丙酮酸激酶PKM2。这是丙酮酸激酶的一种亚型,在活化的免疫细胞中有着较高的水平。丙酮酸激酶催化着糖酵解中的限速步骤,同时也是最后一步,将磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)中的磷酸基团转移至ADP上,生成丙酮酸和ATP。此外,PKM2在核内可通过磷酸化调控某些转录因子的活性,激发SLC2A1、LDHA和PDK1等糖酵解相关蛋白的表达。
实验显示,PKM2及其所激发表达的糖酵解相关蛋白对巨噬细胞产生炎症反应是必需的,其介导了NLRP3 和AIM2炎症小体引发TNF、IL-1β、HMGB1等炎症因子的释放。考虑到上述乳酸与炎症反应之间的关系,我们可以推断,PKM2介导巨噬细胞的炎症反应很可能是通过左右乳酸的生成而实现的,并以此形成了PKM2- EIF2AK2信号通路,成为了治疗败血病的潜在靶点。
在小鼠试验中,PKM2的抑制剂紫草素(shikonin)和EIF2AK2的抑制剂C16均能有效降低败血症小鼠巨噬细胞中的EIF2AK2磷酸化水平和caspase-1酶活性以及相关炎症因子的释放,并最终显著降低了败血症的死亡率。当PKM2从髓系细胞(巨噬细胞从其分化而来)中被选择性敲除后,小鼠因败血症死亡的几率大大下降。
这一研究揭示了,PKM2作为糖代谢的一个关键酶在调控巨噬细胞炎症反应中的重要地位,以及通过乳酸生成和EIF2AK2活性调节等介导上述过程的机理,同时揭示了PKM2- EIF2AK2信号通路作为败血症治疗靶点的潜质。
参考资料: [1] PKM2-dependent glycolysis promotes NLRP3 and AIM2 inflammasome activation [2] Pyruvate Kinase M2 Regulates Gene Transcription by Acting as A Protein Kinase [3] Warburg effect: Wikipedia
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