Nature：“魔剪”CRISPR再立一功，揭开线粒体疾病遗传秘密！

玛瑙红

Professor Michael Ryan and Dr David Stroud（图片来源：莫纳什大学）

9月14日，发表在Nature杂志上的一项研究中，来自澳大利亚莫纳什大学等机构的科学家们鉴定出了与线粒体疾病相关的2个新基因。这一结果为实现更好的疾病基因诊断开辟了道路，同时有望帮助鉴定潜在的治疗靶点。

线粒体是细胞内产生能量的细胞器。线粒体疾病会使患者能量供给失常，损害肌肉和主要器官，如大脑和心脏。该研究的共同通讯作者Michael T. Ryan教授表示，研究小组不仅鉴定出了2个重要基因，还揭示了驱动线粒体的“引擎（engine）” 中31个蛋白质组件（protein components）的重要性。

玛瑙红

锁定研究目标

Ryan教授说：“很多不同的基因决定着线粒体的功能。这也是为什么许多患者仍未确诊的原因。”为了揭开线粒体疾病背后的基因秘密，研究人员对驱动线粒体的“引擎”之一——复合物I进行了研究。

复合物I是线粒体呼吸链复合物的一种，具体为NADH脱氢酶（NADH dehydrogenase），又称NADH：辅酶Q氧化还原酶（NADH:ubiquinone oxidoreductase）。线粒体呼吸链复合物的作用为通过一系列的氧化还原过程最终形成ATP，提供能量。据悉，复合物Ⅰ的功能紊乱与线粒体疾病、帕金森疾病以及衰老相关。

Ryan教授说：“与细菌相比，人类复合物I的组成多出额外的31个亚基（subunit），但两者的整体功能却是一样的。这些附属亚基（accessory subunits）的作用和必要性一直是待解的谜团。”

玛瑙红

巧借CRISPR/Cas9技术

利用CRISPR/Cas9技术，研究人员产生了针对每一种附属亚基的基因编辑细胞。每一种经改造后的细胞类型缺乏一种与人类复合物I相关的独特基因。

结果发现，人类拥有的额外蛋白质组件可能使复合物I比细菌中的更加稳定。具体来说，有25个亚基是功能复合物装配所需的，1个亚基对细胞活性至关重要。此外，失去每一个亚基都会影响同一个结构模块中其它亚基的稳定性。

Ryan教授说：“这种稳定性可能是必须的。因为我们的细胞比细菌的要活得久得多。”

研究人员还发现，2个新基因（ATP5SL和DMAC1）与复合物I的构建相关。据领导该研究的David A. Stroud博士介绍，他们借助CRISPR/Cas9技术发现，这两种新基因中任何一个发生突变都会破坏复合物I和线粒体的功能。他说：“现在，这两种基因可以加入到基因筛查的范围中，帮助更多的患者实现更早的诊断。”

澳大利亚线粒体疾病基金会首席执行官Sean Murray表示，这是线粒体疾病领域的重要进步，有望帮助改善疾病诊断和治疗。

参考资料：

MedicalXpress：Unravelling the genetic mystery behind mitochondrial disease

Nature：Accessory subunits are integral for assembly and function of human mitochondrial complex I