新证据：抗精神病药是否升高老年人死亡风险？

春愁待酒浇

主要发现：研究结果表明，对于老年患者，左美丙嗪、氟哌啶醇、珠氯噻醇及氯普噻吨与死亡风险升高相关（较利培酮），应尽量避免在老年人群中的使用。

抗精神病药通常用于严重精神障碍，如精神分裂症、双相障碍躁狂发作等。但在老年患者中，抗精神病药常用于帕金森病相关精神症状、焦虑障碍、失眠，特别是针对痴呆精神症状如激越、攻击等。在德国，约25%新诊断为痴呆的≥65岁老年患者接受了抗精神病药治疗。

尽管人们发现，老年人群抗精神病药使用与死亡风险升高有关，但具体到某一药物的安全性数据仍很稀缺。为了对比各种抗精神病药对≥65岁老年人死亡风险的影响，德国的研究者Niklas Schmedt等进行了一项药物流行病学队列研究，结果7月27日发表于European Neuropsychopharmacology，要点如下：

研究方法

研究数据来自于德国药物流行病学研究数据库，共计137,713名抗精神病药新使用者纳入（女性49.4%），时间跨度为2005年1月1日-2011年12月31日。研究以患者开始抗精神病药治疗为开始，随访期90天，随访期结束或受试者死亡时为研究期结束。纳入标准包括：研究开始前至少连续1年未使用抗精神病药、年龄≥65岁、无癌症诊断等。

研究共涉及15种抗精神病药：美哌隆、利培酮、匹泮哌隆、氟哌啶醇、喹硫平、丙硫喷地、奥氮平、左美丙嗪、泰必利、氯普噻吨、氯氮平、甲哌丙嗪、氟哌噻吨、氨磺必利及珠氯噻醇。每种抗精神病药的死亡风险通过多变量Cox回归模型评估，以相对于利培酮的调整后风险比（aHR）表示。敏感性分析中，采用高维度倾向评分（HDPS）讨论了可能存在的干扰因素。

主要结果

137,713名受试者中，美哌隆处方比例最高（41.3%），其次为利培酮（19.3%）、匹泮哌隆（9.5%）、氟哌啶醇（9.4%）、喹硫平（8.3%）等。90天随访期内，使用氟哌啶醇患者的死亡率最高（547.3/1000人年），其次为珠氯噻醇（478.6/1000人年）、美哌隆（478.4/1000人年）。

春愁待酒浇

调整混杂因素后分析发现：

图1 各种抗精神病药与老年死亡风险的关联（相对于利培酮）（Schmedt N, et al. 2016）
▲  相对于利培酮，死亡风险较高的抗精神病药包括：
氟哌啶醇（haloperidol）（aHR：1.45，95%CI：1.35-1.55）；
左美丙嗪（levomepromazine）（aHR：1.34，95%CI：1.16-1.54）；
珠氯噻醇（zuclopenthixol）（aHR：1.32，95%CI：1.02-1.72）；
美哌隆（melperone）（aHR：1.13，95%CI：1.07-1.19）（风险相对较小）。
▲  死亡风险较低的抗精神病药包括：
喹硫平（aHR：0.74，95%CI：0.67-0.81）；
丙硫喷地（prothipendyl）（aHR：0.78，95%CI：0.67-0.92）；
奥氮平（aHR：0.59，95%CI：0.47-0.75）；
泰必利（tiapride）（aHR：0.72，95%CI：0.57-0.91）；
氯氮平（aHR：0.65，95%CI：0.48-0.89）；
甲哌丙嗪（perazine）（aHR：0.51，95%CI：0.34-0.78）；
氟哌噻吨（flupentixol）（aHR：0.26，95%CI：0.13-0.49）。
▲  亚组分析发现，左美丙嗪及氯普噻吨仅与年龄≥80岁伴痴呆患者的死亡风险升高相关。
敏感性分析支持以上结果。
启示
研究将随访期设置为90天，是由于此前研究发现，抗精神病起始治疗后即观察到了死亡风险的升高，且此前针对老年人的抗精神病药研究随访期均较短（中位时长14-69天）。研究结果表明，对于老年患者，左美丙嗪、氟哌啶醇、珠氯噻醇及氯普噻吨与死亡风险升高相关（较利培酮），因此应尽量避免在老年人群中的使用。
研究者指出试验存在若干局限性。如数据仅包括患者使用的抗精神病药种类，未考虑处方中的剂量信息，因此无法分析剂量与死亡风险的关联性。另外，此项研究仅针对门诊老年患者，未纳入住院患者，可能造成人群偏倚。尽管如此，研究仍为抗精神病药在老年人群中的安全性提供了新的证据。