“蒙眼造钥匙”
仔细阅读过药物(西药)说明书的人都对药物中的化学结构式很熟悉,但可能并不知晓到底是什么意思。云彩红解释说,很多药物的有效成分都是小分子化合物,“这些小分子化合物就好比一把‘钥匙’,可以用来打开与之匹配的一把‘锁’;这把‘锁’就是药物分子直接作用的对象,它通常是与疾病治疗密切相关的某种蛋白分子,我们称之为药物作用的靶点”。
问题来了,因为绝大多数针对靶点的药物并不是天然存在的,因此发明一种新药的过程就好比是为一把没有钥匙的锁去打造一把钥匙。那么,怎样才能打造出这样一把“钥匙”呢?亦即这些具有药效的小分子化合物是怎样被发明出来的呢?
当一把锁没有钥匙而且不知道它的内部构造时,要想造出一把钥匙可以说是十分困难的。传统的药物研发方法正是如同这般蒙眼造钥匙。
到底什么钥匙才能打开这把锁,钥匙的尺寸和齿形应该是怎样的呢?在药物研发中问题就是:小分子化合物需要有怎样的化学结构才能成为药?
一个直接的解决办法就是大规模尝试。云彩红说,“原理其实很简单,当不知道什么样的钥匙可以打开锁的时候,我们其实可以把所有可能存在的钥匙都造出来逐一尝试,看哪一把钥匙能打开这把锁”。
为了快速地、大批次地筛选钥匙,药物研发中实际采用的方法被叫作 “高通量筛选”。高通量筛选需要规模巨大的化合物库,这种化合物库往往包含数以百万计化学结构各异的小分子化合物;还需要能实现快速、可批量测试、高度自动化的设备,因此不论是生产(或购买)、储存、管理还是筛选这些化合物库,都是大工程,不仅需要巨额的经费、专门的设备,还需要耗费大量的时间。
更糟糕的是,即使高通量筛选能找到这样一把“钥匙”,也无法保证这把“钥匙”是完美的。容易出现两个问题:一个是“钥匙”虽然勉强能打开“锁”,但药效不佳;另一个是,这把钥匙不仅能打开要打开的“锁”,也能错误地打开其他不应该被打开的“锁”。因此,在发现初步具备活性的化合物后,往往还必须再花数年时间进行所谓“构效关系分析”来逐步改进其化学结构。
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