基因疗法的最大难关——免疫反应
如果基因疗法获得成功,别太激动。过去那些灾难性的疾病虽然能被一剂治愈,但是价格可能会让你惊到眼珠子掉出来——一剂药物可能需要100万美元甚至更多。 “但这或许是完全值得的,”马克.斯金纳(MarkSkinner),律师及前血友病全球联盟(WorldFederationofHemophilia)的主席说道。为了治疗他的A型血友病,每年他都要花去75万美元。 上周,《麻省理工科技评论》(MITTechnologyReview)的记者与凯瑟琳,在Spark公司位于费城的实验室和办公室进行了会面。她描述了该药物背后长达30年的研究。 一切开始于1989年,凯瑟琳作为教授帮助分离了犬类版本的凝血因子IX。在此后的十年间,基因疗法持续有效地治愈了超过百只患血友病的狗。但治疗人的尝试遇到了麻烦。 2006年亥女士的实验表明基因疗法可以提高病人体内凝血因子IX的水平。然而该疗效被一种先前在犬类中从未见过的免疫反应破坏了。病人的免疫系统攻击其被基因疗法修正过的细胞,于是起初很有希望的效果渐渐消失了。亥女士说:“当时我们完全不知道发生了什么。” 到了2010年,图登汉姆带领伦敦城市大学和孟菲斯圣.裘德医院(St.Jude’sHospitalinMemphis)的研究人员从之前的失败中汲取了经验。他们开始使用免疫抑制药物,在恰好的时机用药以控制基因疗法的疗效。然而即使在较高的免疫抑制药量下,基因疗法的疗效也明显不足。五名患者最终获得了正常值5%的凝血因子IX水平。这一改善离完全治愈还有很远的距离。 2013年,亥女士带着她的基因疗法研究团队从费城儿童医院(Children’sHospitalofPhiladelphia)自立门户,创办了Spark公司。那时制药巨头对基因疗法又重拾了兴趣。2014年,辉瑞公司(Pfizer)购买了Spark基因疗法被批准后的商业化权利,这家公司的业务之一就是制造并销售凝血因子IX蛋白(商标名为BeneFix)。 亥女士说Spark公司曾试图寻找一个恰好的病毒注射量:既能躲过免疫系统,又能使凝血因子IX的水平大为提高。为使目标DNA能被直接引入生产凝血因子IX的肝脏,该公司重新设计了携带DNA的病毒载体。 来自意大利的特殊病例提供了另一项突破。一名健康的年轻男子腿上突然长了一个很严重的血块。原来他的凝血因子IX基因是过度活跃的变种,造成了正常水平776%的血凝。他的不幸反而成为了亥女士团队的意外之喜。他们利用这一过度活跃的帕多瓦变种(Paduavariant)基因增强了基因疗法的效果。 在Spark的实验室里,亥女士展示着一条闪闪发亮的白色走廊,走廊两边都是制造病毒颗粒的无尘室。在显微镜下,这些病毒颗粒看起来像易弯的狗玩具,上面覆盖着歪歪扭扭钉状物。Spark公司可以在这些病毒载体中植入基因。被注入病人体内后它们直冲向肝脏细胞,并在那里放置新的DNA。
|