Science：首次证明组蛋白基因突变会引起癌症

千帆过静

作为“卷轴”缠绕DNA的组蛋白的一个单一的基因缺陷被发现和儿童癌症相关，这个研究发表在5月13日的Science上。

Wisconsin-Madison大学医学院的助理教授PeterW. Lewis说：“大多数的癌症需要多个突变，但我们发现这个特殊的突变就能会形成肿瘤。”

1组蛋白的作用

组蛋白就是从它们包装和组织的那个基因组中获得其表达模式。Lewis说：“组蛋白的日常工作是包装基因组。组蛋白将6英尺的DNA包装成直径只有几微米。”

组蛋白在活化或沉默基因的级联反应中起作用。在这个过程中，被可吸引蛋白质的特殊的化学基团修饰，然后激发更多的反应。最终的结果可能是蛋白质的形成，利用DNA的另一个途径或者是DNA沉默。

千帆过静

2作者之前关于组蛋白突变的研究

Lewis在到Wisconsin-Madison大学之前就开始研究组蛋白突变。在2013年的一篇文章中，他和他的同事发现了组蛋白的突变和一种致命的脑肿瘤DIPG相关的机制。

因为DIPG突变总是在组蛋白基因的同一位置改变相同的氨基酸。Lewis知道这里面有点特别。

在以前关于DIPG的工作中，Lewis发现突变会导致组蛋白抑制酶PRC2。PRC2是通过压缩包装基因使它们失活。然而如果PRC2自身被组蛋白突变所抑制，这个沉默作用也就失去了。Lewis说：“这导致异常的基因表达。”

基因沉默是不可缺少的。尽管几乎所有的人类细胞类型包含20,000个基因，但Lewis说“大部分在任何给定的细胞类型中是关闭的，因为它们是包装起来的，不能作为蛋白质翻译的模板。”

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3一个组蛋白基因的突变会导致癌症

在目前的研究中，Lewis和同事显示了组蛋白突变的非凡力量。他说：“没有人曾想过单一的组蛋白突变会导致癌症，因为你从每个双亲中获得15份组蛋白的基因。其它基因可能会补偿单基因的突变。”

在2014年，Lewis和他的同事发现，组蛋白在K27未知的突变会阻断神经干细胞的分化，使其保持一种容易失控生长的原始状态。

不久之后，在英国的一个研究小组发现百分之九十五的成软骨细胞瘤——青少年中罕见的骨髓癌在组蛋白基因的K36位点包含了一个相似的突变。

这篇新的Science上的研究主要集中在K36突变，它阻止了可以形成软骨、骨和脂肪的干细胞类型转化。当研究人员把突变插入到小鼠，产生了一个未分化的小儿肉瘤（结缔组织）的癌症，这可能是由于K36突变引起的干细胞发育的阻滞。

Lewis和他来自于Rockefeller 和McGill大学的同事还筛查了未分化肉瘤的人体组织，在百分之二十的样品中有相同的K36的突变。Lewis说：“我们从小鼠中学习到的反应在人类疾病中，这并不仅仅是一些小鼠中奇怪的假象。”

尽管一些基因突变本身足以引起癌症。但这是第一次证明了组蛋白的基因突变会引起癌症。Lewis说结果是让人吃惊的：“因为有29个完整的组蛋白基因，而其它在成年人肿瘤中存在的突变都没有。这就是我们说的显性失活，就像一个烂苹果烂掉一箩筐。这些是非常强的突变。”

关于特定癌症的基础知识对开始药物测试时必不可少的。Lewis说：“除非你有这个模型，你要从哪里开始？”

Lewis说：“涉及组蛋白突变的酶和很多常见的癌症有关。”他正与制药公司合作来找出突变组蛋白是如何抑制这种酶的。

一个抑制PRC2的药物或许能够抑制该酶过度活化的转移性乳腺癌。

Lewis指出组蛋白修饰可与其它机制共同发挥作用，因此除了癌症，它对于更广泛地理解人类的发育很重要。