中药注射剂不良反应产生的根源

半度微凉

    临床使用不规范

    中药注射液在临床应用时不能离开中医诊疗的基本原则——辨证论治，只有对患者疾病作出正确中医辨证后，才能合理安全地使用该药，并使其药效得到完全发挥，毒副作用降至最低限度。而在临床上，“发烧用清开灵针，感染用双黄连粉针，心血管病用香丹针(复方丹参注射液)”，这是很多医生，包括中医和西医圈内形成的不成文的法则，这是违背辨证论治原则的。西医医生往往是依据药品说明书使用中药注射剂，而说明书上陈述的多为实验研究及药理学研究内容，功能主治或适应症内容也几乎都是西医病名，缺乏中医证的描述。这样的状况也让那些想要坚持辨证论治思想的中医们无计可施，只能是凭借对组方药物的了解与经验来用药。对此，我们认为应正确使用中药注射剂，认真区分中医药学与西医学上的一些概念：一要严格区别中医药学中的功能与西药的药理作用的概念，有人将中医的热证与西医的感染性炎症画等号，但在临床上，这个等号并不完全成立，套用化学药研究模式的中药药理作用与客观层次的中药功能是有区别的。二是要严格区分中医药学中主治与西医适应证的概念，混淆概念将直接导致临床用药失误。众所周知，西药的适应证是由其化学结构决定的，而中药的作用取决于药性，饮片如此，中成药如此，注射剂也不例外，中药注射剂本身属什么药性，一般情况下，在药品说明书上是看不出来的，不了解中药其结果必然是盲目使用。然而现今许多临床医师在应用中药注射液时，缺乏对中医辨证论治的足够重视及认识，或有非纯中医的医生使用该药，所以适应症的选择上就少了辨证论治，而多了“望文生义”，从而在临床上滥用中药注射液，直接导致其不良反应的增加。

    此外，如药物配伍不当 、超大剂量使用、滴注速度、加药方法不当、患者的过敏体质因素等，这些临床用药因素也可导致不良反应的发生。由于中药注射液的成分复杂，与其他药物的配伍研究尚不够多，如与其他药物（包括输液）配伍不当，会产生一系列变化，包括溶液的pH改变、澄明度变化、絮状物或沉淀出现、颜色改变及药效的协同和拮抗作用，进而影响药效，甚至产生不良反应。如复方丹参注射液与氧氟沙星、环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、氟哌酸等喹诺酮类药物配伍时，立即出现浑浊，有时有絮状沉淀，有时析出结晶等；而复方丹参与右旋糖酐-40葡萄糖注射液配伍，在6h内溶液的PH值、颜色、澄明度以及原儿茶醛和右旋糖酐-40的含量无明显变化，且配伍后溶液的微粒数也都在药典规定的范围，但由于低分子右旋糖酐为血容量扩充剂，具有轻度抗凝作用，而丹参也具有活血化瘀作用，可使组织细胞和肥大细胞增加，两者合用，组织中细胞外液的水分引入血管内，肥大细胞释放了组织胺、5-羟色胺等化学介质。这些介质均可致平滑肌痉挛，血管通透性增加，进而导致复方丹参注射液配伍低分子右旋糖酐引起过敏反应的报道时有发生。因此，临床应用中药注射液时应尽量单独使用，不宜与其他药物在同一容器中混合使用。此次“鱼腥草注射剂事件”中报道的222例严重不良反应病历中，就有绝大部分病例有与其他药物在同一容器中混合应用的记录。另外，受“中药安全无毒副作用”思想的影响，临床中常出现随意加大中药注射液用量的情况。有文献统计显示，近年来报道的41例黄芪注射液所致不良反应中有19例是由于临床一次使用量超出说明书规定的最高剂量造成的，占总病例数近一半。这种随意加大剂量的做法，必将增加不良反应的发生。

    上市后安全性再评价不足

    在“鱼腥草注射剂停用事件”发生之前，鱼腥草注射液已上市且在临床上使用了30多个春秋，然而，直到最近几年我们才关注其不良反应，并直到事件发生后国家有关部门及生产企业才开始启动该药的安全性再评价工作。由此可见，中药注射剂上市后的确存在安全性再评价不足的现状。同其他药品一样，中药注射剂上市前所做的动物实验和临床试验，限于动物种属、受试人群、观察病种、用药情况等因素，很难准确预测日后大量用于临床的安全性，因此需要对其上市后的安全性进行再评价。只有再评价，才可及时找出产生问题的环节并修正问题，这样，引起质量问题和不良反应的不确定因素就可减少。我国自1988年以来就开展了药品不良反应监测工作，几经努力，也取得不少成绩。近几年来，随着中药注射剂在临床广泛应用，其不良反应也在数量上增幅较大、品种也较多，国家药品不良反应监测中心就曾先后通报了清开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦、鱼腥草、莲必治等注射剂的不良反应，并对葛根素注射剂的说明书作了修订。特别是此次“鱼腥草注射剂停用事件”发生之后，有关企业立即配合国家食品药品监督管理局积极参与鱼腥草注射剂的安全性鉴定和再评价工作，经有关专家对其药效学研究、药理毒理研究、临床研究、生产控制进行认真分析评价后，国家食品药品监督管理局终于在事发后3个月发布了“关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知”，宣布鱼腥草注射剂的部分品种可重新恢复使用，并对其说明书作了修订。由于我国的药品不良反应监测起步晚、基础薄弱，药品上市后再评价工作在我国只能算是初级阶段，还存在许多不规范和不完善的地方。由于宣传、培训不普及、不到位，药品生产和经营企业、医疗与预防保健机构的人员还没有充分认识到不良反应的危害及监测的必要性，一些医务人员常常将不良反应误认为是医疗事故或个体差异而不愿意主动报告，而一些药品生产和经营企业将不良反应误认为是药品质量事故而不愿意主动报告。作为药品不良反应报告主体的制药企业，还没有认识到监测药品不良反应的重要作用而尽应尽的义务。因此，我们建议生产、经营、使用中药注射剂的企业、医院应该严格按照国家有关部门制定的药品不良反应监测的要求，及时、准确地反映中药注射剂在使用过程中出现的不良反应情况，以便给有关部门对药品进行再评价提供参考。(曾聪彦 梅全喜 来源：中国药材市场    )

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