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中药注射剂超说明书用药与不良反应的关系探讨

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发表于 2018-8-14 09:41:37 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自 重庆
中药注射剂超说明书用药与不良反应的关系探讨
来源:药物流行病学杂志 | 廖小娟、 尹桃、 李逃明、邹乐


中药注射剂超说明书用药
与不良反应的关系探讨
廖小娟1 尹桃2 李逃明2 邹乐2
(1.湖南中医药大学第二附属医院药剂科,长沙410005;   2.中南大学湘雅医院药学部)


  中药注射剂是指中药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂,是中药现代化的产物,在治疗心脑血管疾病、急性感染性疾病、恶性肿瘤等疾病中发挥着不可替代的作用。国家药品不良反应监测2016年度报告中指出,中成药不良反应/事件(adverse drug reaction/event,ADR/ADE)报告中有53.7%为中药注射剂所致,需要继续关注其用药安全的风险。


  药品说明书指出了药品安全有效使用的条件,规定了药品适应证、给药途径、用法用量、ADR、禁忌证、注意事项以及药物相互作用等,是指导临床合理用药的基础,具有法律效力。超说明书用药,也称药品未注册用法,是指药品使用的适应证、给药方法或剂量等不在药品监督管理部门批准的药品说明书之内的用法。中药注射剂在临床使用过程中超出说明书的范畴越大,其有效性和安全性越难以保证,发生ADR/ADE的概率可能越大。


  湘雅医院是以西医为主的大型三级甲等综合性医院;湖南中医药大学第二附属医院(湖南省中医院)是三级甲等中医院。本文回顾性调查这两家医院2014年住院患者中药注射剂使用状况,以期了解中药注射剂超说明书用药与ADR的关系,为制定中药注射剂超说明书用药、不合理用药的管理政策提供基线数据,促进临床安全有效、合理规范地使用中药注射剂。


  1资料与方法


  1.1调查对象


  纳入标准:两家医院2014年1~12月住院患者使用中药注射剂的用药医嘱。排除标准:①排除国药准字号为“H”开头的中药提取而成的制剂,如银杏达莫注射液、香菇多糖注射液;②排除使用频次为1次的正清风痛宁注射液。


  1.2抽样方法


  查阅文献资料得知中药注射剂总体ADR的发生率为2.00%,根据无序分类资料总体率的样本量估计公式:n=(μα/2/δ)2×P(1-P),其中α=0.05,δ=0.2P,P=2.00%时,采用简化公式:n=100×(100-P)/P,估计样本量为4900。在临床使用中药注射剂的各个病区,由于患者疾病具有相似性,临床医生的用药习惯基本相同等原因使得研究对象的变异程度小,实际共抽取了3380份使用了中药注射剂的住院患者病历,湖南省中医院中风科、内科和ICU3个科室的652份患者病历,湘雅医院2728份患者病历。


  湖南省中医院采用系统抽样方式,所有出院时间为2014年的病历按病案号有序地叠放在病案室柜子里。将柜子统一编号,以间隔2个数字作为被抽取的柜子编号,将中风科、内科和重症监护室3个科室里所有使用中药注射剂的病历全都抽取出来,实际共抽取652份合格病历。湘雅医院采用分层随机抽样方式,对2014年每季度随机抽取10d为抽样日,如遇周末或节假日则取编号临近的日期,对每个抽样日内所有使用中药注射剂的出院患者全部抽取出,共抽取2728份合格病历。


  1.3标准


  1.3.1超说明书用药判断标准 用药医嘱超说明书用药情况的判断是根据国家食品药品监督管理总局(CFDA)核准的同一批准文号的最新版药品说明书。其中超适应证的判断原则适当放宽,即药品说明书中标明的适应证,符合病历入院诊断时可能出现的症状及其治疗时,均认为符合要求的。超出说明书规定剂量±30%判定为超剂量,若说明书在用法用量项下提及“遵医嘱”,则剂量、溶媒、疗程的选择判定在未超说明书用药;超浓度是指对浓度有特殊要求的药品,若浓度高于说明书中规定浓度则判断为超浓度;未提及儿童用药信息是指无儿童用法用量信息、无儿童禁忌相关信息;超给药途径是指与说明书中列出的给药途径不同的给药方法。


  1.3.2中药注射剂分类标准 调查的31种中药注射剂按照功能可分为活血类、清热类、补益类、抗肿瘤类和其他类共5种。


  1.3.3超说明书用药合理性评判标准 超说明书用药合理性判断是以药品说明书、国家中医药管理局颁布的《24个专业104个病种中医中医诊疗方案》、《中药注射剂临床应用指导原则》为主。根据其合理性与否大致可分为有临床使用证据、目前尚无临床使用证据和不合理用药。判断为不合理用药者,不再进行其他方面的评价;对于1份用药医嘱中存在2种或2种以上超说明书用药情况,如果评价相同可统一,评价不同则以合理性处于两端的为准。


  1.3.4ADR与药物的因果关系判断准则 根据原卫生部2011年制定的ADR与药物的因果关系判断准则(简称“原卫生部评定法”),主要遵循以下5条原则:①用药与ADR/ADE的出现有无合理的时间关系?②反应是否符合已知的ADR类型?③停药或减量后,反应是否消失或减轻?④再次使用可疑药品是否再次出现同样ADR/ADE?⑤ADR/ADE是否可用并用药的作用、患者的病情、其他治疗的影响来解释?将关联性评价分为肯定有关、很可能有关、可能无关、待评价、无法评价6级。


  1.4数据库的建立、资料录入及分析


  设计调查表,采用Epidata3.0软件进行数据录入。收集以下信息:①患者方面的因素:性别、年龄、过敏情况;②病历情况:处方号或患者登记号,处方类别,所属科室,诊断信息等;③开方医生的情况:医生类别、级别;④所用中药注射剂的类别及说明书完整情况调查;⑤超说明书用药情况:包括超说明书用药的类型、超说明书用药是否征得患者同意、超说明书用药的循证分析与判断;⑥ADR共6个方面的内容。通过SPSS17.0统计软件包,对资料进行查重、修正与补充,并采用χ2检验、单因素分析及二元Logistic回归进行统计分析。


  2结果


  2.1中药注射剂ADR发生率


  3380例患者的住院病历显示,其中62例患者出现了ADR,排除与中药注射剂无关的ADR1例(静滴化学药物桂哌齐特时发生过敏反应,随后出现高热,使用柴胡注射液退热),共获得与使用中药注射剂有关的ADR61例,因果关系判断为“很可能有关”的18例,“可能有关”的36例,判断为“可能无关”的7例。若以ADR因果关系判断为“很可能有关”和“可能有关”计算,中药注射剂的总体不良发生率可能为1.6%(54/3380)。


  2.2ADR的基本特征


  2.2.1发生ADR患者的社会人口学资料 与中药注射剂有关的61例ADR报告中,患者性别分布为男31例(50.8%),女30例(49.2%);患者年龄2~86岁,平均年龄(58.4±17.6)岁,年龄集中在40~80岁之间。


  2.2.2ADR的临床表现 严重的全身过敏反应1例,其他以皮肤损害(19例)、消化系统损害(13例)和神经系统损害(9例)为主,表现为荨麻疹、药疹、恶心、呕吐、肝功能受损、头晕、头痛等。


  2.2.3ADR与中药注射剂的关系 17例与注射用丹参多酚酸盐有关,主要表现是神经系统损害如头痛、头晕等;12例使用了参附注射液,表现为消化系统损害,排在前10位的依次为舒血宁注射液(6例)、灯盏细辛注射剂(6例)、参麦注射液(6例)、醒脑静注射液(5例)、痰热清注射液(5例)、复方苦参注射液(4例)、注射用血栓通(3例)、喜炎平注射液(3例)。


  2.3ADR发生率的影响因素分析


  2.3.1单因素分析


  ①医院类别与ADR的关系:主要考察以湘雅医院为代表的西医院和以省中医院为代表的中医院两种类型的医院在使用中药注射剂时引发ADR的关系,结果表明,两家医院ADR发生率分别为1.5%(42/2728)和1.8%(12/652),差异无统计学意义(P>0.05)。


  ②患者自身因素与ADR的关系:患者自身因素包括患者的性别、年龄、是否有过敏史以及病情4个方面,见表1。调查中,一共有256例患者有过敏史及药物或食物的记录。其中84.0%(215/256)的患者对抗菌药过敏,主要是青霉素过敏,5.5%(14/256)的患者对中药材或其制剂过敏,10.5%(27/256)对酒精、解热镇痛药、普鲁卡因、造影剂等过敏。结果显示,有过敏史患者的ADR发生率是没有过敏史患者的1.6倍(2.3%/1.5%),但差异无统计学意义(P>0.05)。


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  ③不同病区与ADR的关系:产科、普外科和神经外科ADR的发生率均为0,心血管内科、肿瘤科的较高,分别为5.3%和4.1%。不同病区ADR发生率差异有统计学意义(P<0.01),见表2。


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  ④中药注射剂与ADR的关系:中药注射剂与ADR的关系表明,中药注射剂的类别、联合使用均会影响ADR的发生(P<0.01),见表3。


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  2.3.2多因素分析 以中药注射剂是否发生ADR为因变量(赋值:发生=0,未发生=1),以患者所在病区、病情(赋值:一般=1,中等=2,危重急=3)、中药注射剂的类别(拆分为4个哑变量,对照组为活血类中药注射剂)及其是否合并使用(赋值:否=0,是=1)为自变量,进行多因素二元Logistic回归分析,采用向后步进(似然比)法,分别以0.05和0.10作为引入变量和剔除变量的检验水准。患者是否有过敏药物记录或过敏史记录,单因素分析没有统计学意义,但结合临床实际,可能是引起中药注射剂ADR的重要可疑因素,纳入自变量中。其中,病历所属科室重新分组,产科和小儿神经专科均为特殊人群,医护人员和患者在选择药物和用药过程中更谨慎,且这两科室ADR发生率低,合并为一组为特殊人群组;神经外科以头部肿瘤或其他原因需手术的患者为主,与普外科在一定程度上具有相似性,统称为外科(赋值:病区拆分为8个哑变量,对照组为呼吸内科)。多因素分析显示患者所在病区与因变量的关联有统计学意义(P<0.05),中药注射剂联用与超说明书用药增加了ADR的发生率(P<0.05)。见表4。


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  2.4超说明书用药与ADR的关系


  2.4.1超说明书用药与ADR相关性 与中药注射剂有关的61例ADR中,ADR因果关系分级判定结果与超说明书用药的关系,见表5,结果表明中药注射剂超说明书用药发生率越大,与ADR的相关性就越强(P<0.05)。




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  2.4.2超说明书用药不同评价类型与ADR发生率之间的关系 将调查病历中的用药医嘱进行统一判断,如果同一患者在住院期间所有的超说明书用药类型均判断为“有证据支持”,则纳入有证据支持的超说明书用药组,结果共纳入529例患者。有证据支持超说明书用药组与没有超说明书用药组ADR的发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。同时,将调查病历中的患者如果存在有1种超说明书用药情况为“不合理用药”,则纳入不合理用药组,不合理用药组与未超说明书用药组的ADR发生率的差异有统计学意义(P<0.01)。见表6。


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  3讨论


  3.1中药注射剂ADR的发生率


  中药注射剂总体ADR发生率为1.6%(54/3380),低于吴嘉瑞等报道的总体发生率2.0%。可能与本文采用的ADR因果关系评价方法有关。原卫生部评定法较强调药品已知ADR类型的重要性,它在ADR因果关系判断时起决定性作用,如果此项内容判定为“否”时,则在进行ADR判断时最多只能判断为“可能无关”或“可疑”;相对于其他方法,如Naranjo法而言,原卫生部评定法的标准过严,不利于一些罕见、新型ADR的判断,容易造成ADR发生率偏低的估计。此外,回顾性调查也是导致ADR偏低的原因之一。


  3.2中药注射剂ADR的影响因素


  超说明书使用中药注射剂的ADR发生风险是规范用药的1.813倍(P<0.05),临床不合理用药会显著性增加ADR的发生概率。调查中出现的不合理用药主要表现在:①辨证论治不当。如痰热清注射液,方中君药黄芩,臣药熊胆和山羊角,佐以金银花和连翘,诸清热药相伍,共奏清热、抑菌、抗病毒、化痰以及免疫调节之功。临床上用于中医辨证属风热犯肺、痰阻肺热证之上呼吸道感染、肺炎、急性支气管炎等。而在调查中发现有些风寒感冒、寒咳的患者使用了该药,达不到治疗的效果,而且可能加重疾病,延长病程。中医用药以辨证论治为基础,医生在临床用药中缺乏中医药理论知识,容易引发ADR。②溶媒选择不合理。中药注射剂包含的成分多样复杂,应按照其理化性质的差异选择相应的溶媒;溶媒选择错误或是不能按要求现配现用,都有可能增加中药注射剂的ADR。《中华人民共和国药典》2015年版明确指出:“灯盏细辛注射液在酸性条件下,其酚酸类成分可能游离析出,导致不溶性微粒数大大增加,不宜与酸性较强的药物配伍”。该药说明书中指出只能用0.9%氯化钠注射液做溶媒。参麦注射液的稳定的pH为4.0~6.5,弱酸性,与0.9%氯化钠注射液配伍后可能会因盐析作用而产生不溶性微粒,故一般用5%或10%葡萄糖注射液。③混合配伍用药,如醒脑静注射液与氯化钾注射液在0.9%氯化钠注射液溶媒内滴注。《中药注射剂临床应用指导原则》中规定中药注射剂不应与其他药物配伍,应尽量单独应用,且两种静脉输注药品之间应采用间隔液进行管道冲洗。


  联合使用中药注射剂发生ADR的风险是单一用药的2.292倍(P<0.01)。《中药注射剂临床应用指导原则》中指出,多种中成药的联合应用应遵循药效互补及增效减毒原则,功能相同或基本相同的中成药原则上不宜叠加使用。在本次调查中发现,活血化瘀类中药注射剂的联用较频繁,如舒血宁注射液+血塞通注射液、血栓通注射液+疏血通注射液等,这容易造成药理作用的叠加,增加患者出血等ADR的发生。


  此外,皮试为中药注射剂的安全风险评估提供了新的方法学思考。中药注射剂引起的ADR以过敏反应最为常见,以速发Ⅰ型变态反应最为严重。而皮试以筛查Ⅰ型变态反应为主,能够早期发现中药注射剂在人群中的致敏情况。心脉隆注射液是在调查中唯一提到使用前须要皮试,阴性结果方可使用。在调查中发现使用心脉隆注射液的患者均为心血管内科、需联合使用多种药物的老年人群,未发现有患者出现ADR。


  综上所述,为降低或预防中药注射剂ADR的发生,可采取以下措施:①中药注射剂企业应当加强对药品标准、药品说明书的修订,及时增加ADR警示内容,增改注意事项、禁忌项内容,用法用量、给药途径等内容应更贴近真实世界。②药品的安全宣传教育。临床药学工作人员应当将药品安全使用信息及时、准确地告知医生、护士、其他药师和患者等相关人员,使医务工作者和患者了解药品可能发生ADR的风险及规避风险的方法,确保临床用药风险最小化。③限制药品使用。针对某些处方习惯和用药习惯不良的科室,限制其使用某些中药注射剂,直至检查合格后方可使用。④中药注射剂临床用药的干预。对不合理的中药注射剂超说明书用药予以坚决制止,对尚无临床使用证据的超说明书用药谨慎使用。


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