上海有机所在过渡金属催化研究上取得重大进展

黄河长江

     近年来随着医药、农药、材料等领域发展日益增长的需求，向有机分子中直接引入氟原子和含氟基团越来越受到关注，并发展成为国际与化学相关的研究热点之一。其中，芳烃的氟化和三氟甲基化反应在过去的几年中取得了突破性进展, 然而，长期以来芳烃的二氟烷基化却很少受到关注，与之相对应的引氟策略也十分少见。
　　近期，中科院上海有机化学研究所氟化学重点实验室张新刚课题组在长期探索过渡金属催化高效构筑碳-氟碳键的基础上，实现了钯、铜催化的系列“Ar-CF2R”键的高效构筑反应。

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　　该课题组以廉价易得的氟卤烷烃为原料，在导向基团羧酸酯的协助下,首次实现了铜催化下邻羧酸酯芳基碘与现场生成的二氟亚甲基膦酸酯锌试剂的偶联反应（eq 1, Org. Lett. 2012, 14, 1938，Synfacts 2012, 8, 0775）。该反应操作简便，重要官能团耐受性和反应底物兼容性好，杂环也适用（传统的过量金属参与的反应，杂环不适用）。在此基础上，又实现了铜催化下邻位三氮烯溴代芳烃的膦酸酯二氟烷基化（eq 2，Org. Chem. Front. 2014, 1, 113）。这是迄今为止报道的第一例铜催化下芳基溴代物的二氟烷基化反应。同时，该三氮烯导向基团不仅可以脱除，而且可以进行众多C-C键的构筑，从而为含氟化合物的多样性转化提供了一个重要平台，方便了药物的研发。

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　　进一步，该课题组又提出以廉价易得的氟卤烷烃（亲电试剂）为原料在过渡金属催化下实现对芳基硼化合物（亲核试剂）的二氟烷基化。根据这一策略，他们利用大二面角的双膦配体Xantphos,首次完成了Pd催化下溴二氟甲基膦酸酯、溴二氟醋酸酯以及溴二氟乙酰胺对芳基硼酸的二氟烷基化反应，解决了该类芳基钯二氟烷基物种（ArPd(Ln)CF2R, R = CO2Et,P(O)(OEt)2）还原消除不易进行，以及反应过程中含氟原料容易掘氢和自偶联的问题（eq 3, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1669），并且高效合成了含氟生物活性化合物，实现了对生物活性分子的后期氟修饰。

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　　与此同时，以3-溴-3,3-二氟丙烯及其衍生物为氟源，该课题组实现了钯催化下有机硼化合物（芳基硼酸、烯基硼酸、芳基硼酸酯、芳基氟硼酸盐等）的偕二氟烯丙基化反应（eq 4, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1230）。该方法效率高、区域选择性好、底物普适性广、官能团兼容性出色、催化剂用量低。即使Pd催化剂用量低至0.01 mol%进行10克量级反应也不会明显影响反应效率和区域选择性。这是目前报道的第一例在如此低催化剂用量（0.01 mol%）下进行的实用性芳基氟烷基化反应。目前该方法被Merck公司新药研发所采用，并受到好评。

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　　基于上述研究，目前该课题组在过渡金属催化下系列氟烷基化的衍生反应正在进行之中。上述研究得到了国家自然科学基金委、科技部、中国科学院和上海市科委的大力资助。