治疗哮喘的药物有哪些

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治疗哮喘的药物有哪些
发表时间：2008-07-01 发表者：过敏反应科 (访问人次：3076)
抗哮喘药可分为三大类：消除非特异炎症（肾上腺糖皮质激素类），抑制过敏介质释放药和支气管舒张剂。

（1）消除非特异炎症 肾上腺皮质激素（简称激素）是目前最有效的消除气道非特异炎症药物，其作用机理是：

  ①阻止炎症细胞，特别是嗜酸粒细胞的趋化和激活；
  ②抑制细胞因子的生成，干扰花生四烯酸代谢，抑制白三烯和前列腺素类介质的合成和释放；
  ③减轻微血管的渗漏，从而减轻气道水肿，使呼吸道通畅；
  ④促进气道平滑肌佬受体功能的重建，使沙丁胺醇等β激动剂发挥更强的作用。
  
  激素对哮喘的疗效是肯定的，除少数对激素抵抗，效果差以外，多数能得到较佳的疗效，主要问题是全身用药副作用大。70年代中期，英国创用丙酸培氯松气雾剂吸人治疗哮喘以来，吸入制剂的发展十分迅速。其气雾剂经吸入后易于在气道形成有效浓度，直接作用于气道，而到肺泡后很快被酶破坏，进人血液后又被肝灭活，因此没有明显的全身副作用。激素吸人尤其适于慢性哮喘的治疗和季节性发作哮喘的预防，也可与β激动剂并用治疗哮喘急性发作。目前我国市售的吸人激素有必酮碟、必可酮、丙酸培氯米松气雾剂等。一种新型的合成糖皮质激素丙酸氟替卡松也正在我国临床试用。
  
  使用吸人激素制剂时应当注意：①各厂家的产品不尽相同，因此要注意每揿（喷）含量；②视病情严重度的不同决定不同的间隔时间，规则使用，但每天最大量一般不宜超过1毫克（即1000微克）；③吸人激素后提倡反复漱口，避免激素沉积于口腔内；④哮喘急性发作全身激素治疗后，吸人激素必须在口服疗程结束以前开始使用；⑤少数患者吸入激素后出现轻度咳嗽和憋气，这时可让患者先吸入支气管扩张剂，然后再吸入激素，这种副作用即可避免，⑥有些患者吸入激素后发声困难，这可能与吸入剂量有关，减量后一般即可缓解。
  
  激素和β2激动剂都是治疗哮喘的一线药，但它们的作用机理不同。激素不是支气管舒张剂，它的治疗作用是通过抑制气道炎症而实现的，因此起效慢，开始用激素到肺功能有切实改善一般需要6～8小时。
  吸人激素往往不足以缓解重症哮喘患者的症状，因此有时需口服或静脉使用激素，其指针最好以肺功能损害程度为依据，但若病人已正规吸人足量激素，症状仍比较明显，如哮喘发作影响睡眠，整个上午喘息不止，平时的最大治疗仍不能减轻喘息症状，必须紧急雾化吸人或注射支气管舒张剂等情况下均应考虑口服或静脉滴注激素。

（2）抑制过敏介质释放的药物
  
临床上通过这种机理发挥抗哮喘作用的药物主要有三类：色甘酸钠，尼多考米钠和抗组胺药。

  色甘酸钠无舒张支气管平滑肌作用和β受体激动作用，也无抗炎、抗组胺和白三烯等过敏介质的作用，但在抗原攻击前给药，可预防速发型和迟发型过敏性哮喘，也可预防运动和其它刺激诱发的哮喘。其平喘机理未明，曾认为本品可抑制肺组织肥大细胞中的磷酸二酯酶活性，使肥大细胞中cAMP水平提高，减少钙离子（Ca++）向细胞内转运，从而稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞裂解、脱颗粒，阻止过敏介质释放。但实际上迟发哮喘比速发哮喘更能反映哮喘的本质，而肥大细胞在LAR的发生中无重要作用，而且近年发现比色甘酸钠的肥大细胞抑制作用强3000倍的albutepol和先后发现的30多种肥大细胞膜稳定剂均不能抑制LAR。由此可见，色甘酸钠对LAR的抑制作用与肥大细胞无关。有人认为色甘酸钠的这一作用可能是通过抑制嗜酸细胞和巨噬细胞的活性而实现。

   尼多考米钠（Nedocromil sodium，Ned，商品名Tilade）是一种新型的吡喃喹啉（Pyranoguinaline）抗炎剂，实验显示该药预防气道收缩作用比色甘酸钠强4～10倍，临床显示长期应用本药能降低哮喘患者的非特异性气道反应性，并能改善肺功能和症状，无明显副作用。

   抗组胺药对哮喘的疗效以往有争论，哮喘的治疗已从解除支气管痉挛转向抗气道变应性炎症，使抗组胺药物在哮喘治疗中的地位日益重要。组胺在接触过敏原后的即刻气道反应（IAR）中的作用比较肯定，对晚相气道反应（LAR）的作用尚无定论，但多数认为组胺与LAR也有密切关系。临床上应用抗组胺药治疗儿童哮喘似乎比成人患者更优越。目前无镇静作用的第二代抗组胺药已大量用于治疗哮喘，并取得一定的疗效。其药理作用表现在：①抗炎作用 某些新型抗组胺药可抑制IAR，降低气道反应性，这表明抗组胺药具有抗气道炎症的作用。其机理除与拮抗组胺有关外，可能还有其它作用。如氮卓斯汀（Azelastine）有对IAR和IAR的双相抑制作用，还抑制肥大细胞、嗜碱细胞、嗜酸细胞释放介质，酮替芬也有类似作用，而且能拮抗白三烯和血小板激活因子。近年还证明酮替芬可通过抑制细胞膜磷脂酶A，活性而抑制炎症介质的合成。②支气管舒张作用 多数新型抗组胺药能明显缓解由过敏原诱发的支气管痉挛，如特非那丁（Terfenadine，敏迪）、西替利嗪（Cetirizine，仙特敏）、氮卓斯汀等具有与剂量相关的支气管舒张效应，接近吸入的β2激动剂。目前用于临床的第二代抗组胺药已有10多种，主要为氮卓斯汀、酮替芬、西替利嗪、特非那丁、阿斯米唑（Astemizole，息斯敏）、氯雷他定（loratadine，开瑞坦，克敏能）等。

（3）支气管舒张剂 目前临床上所用支气管舒张剂大致可分四类：

1）肾上腺素受体激动剂
   这是目前临床上用得最多的支气管舒张剂，非选择性的肾上腺素受体激动剂已基本被取代。值得一提的是长效的β2激动剂的问世和临床应用，如吸人的沙美特罗（Salmeteml，商品名为施立稳，Servent）、福莫特罗（Formoterol，商品名为Foradil）和口服的班布特罗（Barnbuteml，商品名为帮备，Bambec）。沙美特罗和福莫特罗吸人后舒张支气管的作用时间至少持续12小时，而一般β2激动剂常规吸人的有效时间仅4～6小时，由此可见，它们对夜间哮喘的防治十分有利。沙美特罗不论单独使用或与激素联合使用均能有效地控制哮喘症状，而且能有效地改善主观和客观睡眠质量。班布特罗（Bambuteml）是口服的长效制剂，每天口服一次，幻毫克，其效果比口服特布他林，每日三次，每次5毫克要好，副作用也小，因此也适于夜间哮喘。

2）茶碱类平喘药
   茶碱有与β受体激动剂相似的药理作用，具有松弛支气管平滑肌、兴奋心脏和中枢神经的作用，还能预防和恢复呼吸肌疲劳以促进支气管粘膜的纤毛活动，加速气管内分泌物排出。因此，①茶碱在临床上用于治疗支气管哮喘和喘息性支气管炎；②增强呼吸肌的收缩力，减轻呼吸肌疲劳；③增强心肌收缩力，增加心输出量，舒张冠状动脉，因而用于治疗急性心功能不全、肺水肿和心源性哮喘；④增加肾血流量，提高肾小球滤过率，减少肾小管对钠和水的重吸收，因而起利尿作用；⑤舒张胆囊平滑肌，缓解胆绞痛；⑥茶碱用于治疗早产儿阵发性呼吸暂停，疗效显著，这可能由于茶碱兴奋呼吸中枢，提高对CO2的敏感性。
   氨茶碱是茶碱和乙二胺的复合物，含茶碱77％～83％，乙二胺可增加茶碱的水溶性，并增加其作用。目前常用剂量是0.1克，每日三次。这样的常规剂量只能达到平均每毫升血4～7微克的血浓度，而茶碱的有效血浓度为每毫升血10～20微克，因此若病人能耐受可以适当增加剂量，但极量为每次0.5克，每日1克。在药代动力学的研究中可见脂肪组织中茶碱的含量很少，因此用药剂量应以标准体重计算。在剂型的选择上，目前多倾向于使用长效剂型，如氨茶碱控释片（0.2克，每12小时一次），缓释茶碱，复方长效氨茶碱等。最近又研制出每日只口服一次400毫克）的长效缓释茶碱葆乐辉（原商品名“优喘平”）。我们的经验表明，长效茶碱和长效β2激动剂的合并用药对夜间哮喘的防治效果显著。


3）M胆碱受体拮抗剂  迷走神经在维持呼吸道平滑肌张力方面具有重要作用。呼吸道的许多感受器，如牵张感受器、刺激感受器的传入和传出神经纤维均通过迷走神经。哮喘患者多表现胆碱能神经功能偏强现象，因此可用M胆碱受体拮抗剂抑制这种偏亢现象，达到解除支气管痉挛和平喘的目的。最近开始在临床应用的异丙托溴铵（IpratropiumBromide，商品名爱喘乐，Atroent）为新型的吸人气雾剂。据称对于50岁以上的阻塞性呼吸道疾病患者，其疗效优于β激动剂和茶碱，对支气管痉挛的逆转作用不因年龄的增加而减弱，作用时间也较长，因此不仅可用于哮喘，而且可用于慢性阻塞性肺疾病（COPD），但其切实的疗效和副作用尚需进一步探讨。4）白三烯受体拮抗剂  白三烯是引起哮喘发病的重要细胞因子（参阅问题38），因此近年来药学家一直在致力于研制白三烯的拮抗剂。目前已在我国临床上应用的主要为扎鲁司特（安可来）和孟鲁司特钠（顺尔宁）。它们具有比较独特的药理作用，与传统的哮喘治疗药不同，因此被誉为“哮喘治疗新突破”的药物，1997年美国在其《哮喘防治指南》中将其作为基本药物列入。

覃药帅

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