《前列腺癌睾酮管理中国专家共识(2017版)》要点

鸟语禅音

《前列腺癌睾酮管理中国专家共识(2017版)》要点


　　睾酮是男性最主要的雄激素，虽然其与前列腺癌发生、发展之间的关系尚未完全阐明，但早在


　　1941年Huggins和Hodges报道前列腺癌具有雄激素依赖性，降低雄激素水平可抑制前列腺癌的生


　　长。根据以上理论提出的雄激素去除治疗(ADT)是局部进展期和转移性前列腺癌的标准治疗方案。


　　监测血清睾酮可客观、动态地反映睾酮水平的变化情况，对ADT治疗具有重要的指导价值。


　　一、睾酮的生成与代谢


　　男性95%的睾酮产生于睾丸小叶曲细精管之间的间质细胞;此外，肾上腺分泌少量睾酮，约占5%。


　　睾酮在血浆中以结合和游离两种形式存在。 ①结合形式：44%～60%的睾酮与性激素结合蛋白结合，38%～54%与白蛋白及其他蛋白结合;②游离睾酮(FT)：占总睾酮的1%～3%，是体内发挥生物活性作用的主要形式。睾酮的检测一般是指检测血清总睾酮(TT)水平。


　　二、血清睾酮的检测方法


　　目前常用的血清睾酮检测方法是快速自动放射免疫测定法(RIAs)和化学发光免疫分析法(CLIA)，其原理是一种竞争结合的酶联免疫检测。国际上推荐改进的睾酮检测方法为采用具有更好的敏感性、精确性及稳定性的液相色谱-质谱联用法测定睾酮水平，但受实验室条件的限制，该方法在国内临床实验室还未能普及。


　　血清睾酮每天不同时间有一定波动，通常清晨高于下午，青春期这种差异更大，为便于比较，一般要求取血时间标准化。 血液标本采集时间窗： 因为人体血清睾酮水平上午可达到峰值，故推荐在上午8：00～10：00时进行，同一患者应尽量在同一实验室检测，采血前24 h避免性激素相关的活动(如如烈体育活动、性生活、心理应激等)。针对特定的老年前列腺癌患者，因机体代谢减慢，昼夜节律延长，可适当延长至8：00～11：00时。


　　三、前列腺癌患者睾酮监测的临床意义


　　血清睾酮水平是判定ADT治疗后的去势水平及去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的重要指标。 其检测贯穿前列腺痛的发病、进展、治疗及预后整个过程，具有重要的临床意义，具体体现在以下几个方面。


　　1. 睾酮与前列腺癌发病风险： 多项研究结果显示，睾酮与前列腺癌发病风险的确切关系至今尚未明确。


　　2. 睾酮与生化复发： 生化复发是指在根治性治疗手段实施后，血清PSA值再次升高。生化复发是前列腺癌进展发生临床局部复发和远处转移的前兆。


　　3. 睾酮水平指导ADT治疗


　　(1)ADT治疗与去势标准： ADT治疗是目前治疗局部进展性和转移性前列腺癌的标准方案，其治疗的基本目标是使患者达到去势水平即血清睾酮<50 ng/d1或更低(<20ng/d1)。鉴于目前没有足够的高级别循证医学证据支持，EAU指南(2017版)、NCCN指南(2017版)、St Gallen会议(2015年)和CUA指南(2014版)均继续沿用睾酮水平<50ng/d1作为评判去势的标准。


　　(2)CRPC的判定： 尽管ADT治疗对转移性前列腺癌初始治疗效果良好，但几乎所有患者在ADT


　　治疗后均不可避免地出现病情进展，中位进展时间甚至不足12个月，患者最终进入去势抵抗阶段。


　　CRPC的诊断标准如下： ①血清睾酮<50ng/d1;②生化进展，每隔1周，连续3次检测血清PSA持续上升超过最低值的50%以上，且PSA绝对值>2ng/ml;③影像学进展，出现2个或以上新的骨病灶，或按实体瘤疗效评价标准(RECIST)标准评价软组织转移病灶进展。


　　ADT治疗前，较低的FT水平可能是患者进展为CRPC的重要预测因子。


　　ADT治疗后睾酮维持去势水平较低者，即使进展为CRPC，其生存时间仍相对更长。


　　四、前列腺癌患者睾酮监测在临床中的应用


　　1.国内外指南有关血清睾酮监测的推荐： EAU指南(2017版)和NCCN指南(2017版)关于血清睾酮的监测周期及节点没有详细说明，但都指出血清睾酮是药物去势治疗后的必要检测指标，可在治疗后3～6个月进行检测以了解ADT治疗后是否达到和维持去势水平，并且可同时行血清PSA检测，以判断前列腺癌有无存在去势抵抗或疾病进展。中国前列腺癌指南(2014版)指出，目前尚无规范化的睾酮监测方案，建议使用LHRH药物1个月后检测睾酮，6个月后复查睾酮可进一步明确药物去势的有效性;若不能维持去势状态可换用其他LHRH药物或手术去势;血清PSA升高和/或出现疾病进展症状时必须复查睾酮以明确去势状态。


　　2.推荐规范化的血清睾酮监测方案： 前列腺癌患者存在以下情况时应行血清睾酮检测并调整治疗措施。


　　(1)治疗前： 应在各种治疗前(包括手术、放化疗及内分泌治疗)检测睾酮，了解基线睾酮水平，治疗前后的睾酮水平可以预测前列腺癌疾病的进展和预后。


　　(2)ADT治疗敏感期


　　①ADT治疗后1个月，监测睾酮水平以确定是否达到去势治疗目标。患者首次注射LHRH激动


　　剂后1周左右睾酮会出现一过性升高，可以出现骨痛加重、急性尿路梗阻及高凝状态导致的心血管不良事件等。这种现象临床称为“反跳现象”。处理措施为治疗前2周或治疗当日开始，给予抗雄药物至治疗后2～4周，以减少临床“反跳现象”的发生。


　　②在初次ADT时，监测睾酮水平每月1次，同时检测血清PSA以证实治疗效果。


　　③如病情平稳，即连续6个月的睾酮水平稳定维持在去势水平，则延长监测周期，每3～6个月检测1次睾酮水平，可与PSA的监测同步进行。


　　④如睾酮水平>50 ng/d1，可判定为治疗未达去势水平，需调整治疗如更换LHRH类似物或手术去势;之后继续监测睾酮水平直至达到去势水平(在判定此种情况前，要核实患者用药的依从性、是否采用规范正确的注射方式、是否注射合适的剂量等)。


　　(3)CRPC期：


　　①如睾酮水平<50 ng/d1，PSA连续3次上升，需行影像学检查，证实有无疾病进展或转移病灶，如出现以上情况应诊断为CRPC。


　　②诊断为CRPC后仍需要监测睾酮水平，病情平稳时可每月监测1次或与PSA检测同步进行;维持去势状态可以使CRPc患者获得更长的生存期;在维持去势水平的同时，根据有无转移及临床症状调整治疗方案。


　　③在CRPC治疗前需检测基线睾酮水平，在行阿比特龙治疗睾酮水平<20ng/d1的患者中睾酮水平更高的患者总生存期更长，因此CRPC患者基线睾酮水平可作为预测患者预后及阿比特龙疗效的指标。


　　(4)其他情况


　　①去势治疗有效的前列腺癌患者，仍有约24%的患者出现睾酮水平增高(>50ng/d1)，称为“突破效应”或“去势逃逸”，机制不明。对于此类患者睾酮监测频率应更为密集，建议每月1次。


　　②对于部分不能耐受持续内分泌治疗的患者，间歇内分泌治疗(IADT)可作为一种治疗选择。


　　目前IADT治疗的起始时间多由医生的临床经验判定，一般为6～9个月或待PSA回升至一定界值时重新开始内分泌治疗。推荐此期间的睾酮水平监测应与PSA监测同步。


　　③需重新调整ADT治疗或改变治疗方案前均需检测睾酮水平，调整后继续按以上方案检测。


　　④同一患者应尽量在同一实验室接受检测，并遵守同一采血时间窗及同一检测方法的要求。由于FT的临床意义更大，最好能同时检测血清TT和FT。


　　⑤本共识推荐睾酮水平20ng/dl可以作为判断前列腺癌治疗预后及生存获益的观察点。


　　结语


　　1. 基线及治疗后的睾酮水平与前列腺癌的预后及疗效密切相关。


　　2. 临床医生应关注并规范前列腺癌患者的睾酮水平监测，并建立睾酮的科学管理模式。


　　[本资料由朱明恕主任医师根据《前列腺癌睾酮管理中国专家共识(2017版)》编写]


　　(本共识刊登于《中华泌尿外科杂志》2017年第6期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2017.8.19