以蛋白激酶为靶点的药物成抗肿瘤药物研究热点

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张思玮

发布时间:2011-05-20

“理解肿瘤疾病的分子机制、肿瘤细胞的信号转导网络，有助于设计具有良好靶向性的抗肿瘤药物。”5月19日，清华大学深圳研究院副院长蒋宇扬教授在接受记者采访时表示，以蛋白激酶为靶点的抗肿瘤药物研发已成为国际上的研究热点。 　　目前，全球科学家已发现了100多种不同的癌基因，其中蛋白激酶引起了广泛的关注，它们在肿瘤细胞中的异常表达与肿瘤新生血管的生成、肿瘤的侵袭和转移、肿瘤的化疗抗性等密切相关。 　　因此，以蛋白激酶为靶点进行抗肿瘤药物设计似乎让许多肿瘤患者看到了新的希望，也给许多制药企业带来了新的商机。据统计，仅2007年全球的抗肿瘤药物销售收入就高达414亿美元。 　　抗肿瘤药物研发的瓶颈 　　“攻克肿瘤是每个医学科学工作者共同的梦想。”蒋宇扬说，肿瘤已成为人类目前死亡的第一大病因。而目前我国生产的抗肿瘤药物几乎全部是仿制药品，缺乏具有自主知识产权的新药。 　　虽然国外不断有新的抗肿瘤药物出现，但是大多数抗肿瘤药具有药代动力学参数个体差异性大、治疗指数低、毒副性较大等缺陷。 　　究其原因，蒋宇扬认为主要有两点：第一，传统的抗肿瘤药物设计主要是针对单一靶点，忽略了由于信号转导调控网络的自动调节，因而产生了药效降低、耐药性等多个问题；第二，在药物设计的早期主要关注的是化合物对靶标作用的活性，而尚未能充分考虑药代动力学性质、药物安全性、耐药性、代谢和内分泌个体差异等方面的要求，导致成药性低。 　　“这两个问题已经成为抗肿瘤药物研发的瓶颈问题。”蒋宇扬说。 　　谈起以蛋白激酶为靶点进行的肿瘤药物研发的情况，蒋宇扬指出，事实证明具有多靶点抑制作用的药物往往在临床上相对比单靶点药物成功，例如抑制PDGFR和VEGFR的多靶点药物是SUNITINIB，抑制ABL和Src的多靶点药物DASATINIB，抑制EGFR和HER2的多靶点药物LAPATINIB。一个很重要的原因就是在复杂的蛋白激酶信号转导网络中，上下游的信号之间存在多种联系，单一的抑制剂不能完全达到抑制肿瘤的效果。 　　多靶点药物研究难点 　　到底如何理解多靶点药物治疗呢？ 　　蒋宇扬作了一个形象的比喻：疾病就好比一个复杂网络结构，网络中的结点就好比一个个靶点，而多靶点药物可以作用到网络结构的多个结点，从而产生协同效应，达到最佳的治疗效果。 　　目前，多靶点药物治疗最为常见的一种形式是多种药物联合用药，其缺陷在于会增强不良反应的发生，以及药物相互作用而对药物的代谢和吸收产生影响。另一种形式是单一组分药物同时作用于多个分子靶点，即严格意义上的多靶点药物。 　　“作用于多靶点的单一药物能同时作用于某一疾病相关病原体的多个分子靶点，产生多种药理活性，而且避免了联合用药的缺陷，已经成为国际上新兴的学术热点。”蒋宇扬说，多靶点药物的分子设计、多靶点蛋白系统的选择和确认，以及高通量虚拟筛选已成为目前公认的多靶点药物研究难点。 　　仍需大量基础理论研究的支持 　　据了解，蒋宇扬所领导的广东省化学生物学重点实验室，在肿瘤化学生物学研究基础上已经形成了一套兼顾多靶点及药物多项指标评价的抗肿瘤药物先导化合物结构优化系统，提高了先导化合物的成药性，在药物先导化合物筛选阶段同时虚拟预测和评价药物的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）、多药耐药性、药效、药代动力学性质和安全性。 　　“我们已经建立了23个不同的蛋白激酶多靶点抑制剂筛选系统，如ABL/AKT，ABL/PI3K，ABL/Src，EGFR/HER2/VEGFR/PDGFR/Src，EGFR/VEGFR/PDGFR/IGFR/Src， EGFR/VEGFR/Src等。”蒋宇扬说，他们通过这些蛋白激酶多靶点系统为靶标，已经对Pubchem等化合物库中的上千万个化合物进行了虚拟筛选，共得到了644个化合物母核。 　　蒋宇扬告诉记者，目前实验室已经得到多个系列的具有蛋白激酶多靶点抑制活性的小分子化合物，主要包括：以ABL/PI3K为靶点的（S）-3-氨基吡咯烷类化合物，所得的部分化合物对肿瘤细胞的有效半数浓度为3-4?滋M；以VEGFR-2/Src为靶点吖啶类化合物，得到的部分化合物对肿瘤细胞的有效半数浓度低于2?滋M；以VEGFR-2/PDGFR/EGFR为靶点的苯并咪唑类化合物，得到的部分化合物对肿瘤细胞的有效半数浓度在nM 级别。 　　“除此之外，我们正在研究以VEGFR/PI3K等为靶点的咪唑并噻唑类化合物和以ABL/AKT为靶点的NEPT类化合物等多靶点抑制剂。”蒋宇扬说。 　　不过，蒋宇扬也坦言，多靶点药物的研究在现阶段仍然需要大量的基础理论研究的支持，包括对于肿瘤发生发展的分子机制的研究、化合物的高通量虚拟筛选工具的开发以及生物活性筛选体系的建立等。 　　“但我们一直坚信多靶点药物的研究一定会为开发更好的抗肿瘤药物带来新的思路。”蒋宇扬告诉记者，下个月他将参加在深圳举办的第五届生物产业大会，围绕多靶点药物的相关问题，将同与会专家进行深入的交流探讨。

《科学时报》2011年05月20日