虚拟筛选“Free' 摆脱高通量筛选(HTS)束缚 - MedChemExpress

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尽管全球库存化合物的数量 (现在约为 1,900 万) 每年仅增长百分之几，但按需定制化合物数量几乎呈指数增长，目前按需定制化合物的需求量已经增长至数百亿个分子，数年后将达到 1011- 1012 数量级 (图 1A)。如果能够针对化学空间进行有效的挖掘必定能够发现更多有价值的药物。预知到其中蕴藏的巨大前景，MCE  基于经过实验验证的化学反应规则和高质量的 4 万余种库存分子砌块，依托强大的计算能力，选择合适的反应方案后 (图 1B)，构建了具有 4 千多万个分子的虚拟组合化合物库。

图 1. 组合化学探索无限化学空间[1][2]。

A. 按需定制化合物增长需求量 (NPMI 分析); B. 虚拟组合化合物库反应规则举例。

具备类药性的化合物不一定能成为药物，但是在理化性质上具备极高的成为药物的可能性。MCE 计算化学团队充分考虑化合物的类药性，剔除了虚拟组合化合物库中所有不符合“Lipinski”五原则 (MW<500 g/mol、HBD<5、HBA<10、LogP<5、RB<10、PSA<140 Å) 的分子。除此之外，库中分子经进一步过滤筛选(MedChem/REOS Filter)，剔除了不合适的化学结构 (如泛测定干扰/PAINS 化合物)，避免“目标错误”。

化合物库的分子结构多样性是实现其生物活性多样性的基础，MCE 计算化学团队详细分析了虚拟组合化合物库的 BMS 骨架及谷本相似度，优选分子组成虚拟类药多样库。最后，化学合成团队基于一锅法平行反应对库中分子进行合成验证。舍弃低效的反应方案后，计算化学团队对虚拟类药多样库进行迭代优化，最终得到了可以满足 85% 以上可合成性 (SAscore<6) 的 1,000 万虚拟类药多样库 (HY-L912V)。库中分子预测 1-2 步化学反应即可获得，适于高通量合成，大型虚拟筛选/AI 筛选利器！优中择优的 5 万虚拟类药多样库 (HY-L910V) ，具有 4.67 万种 BMS 骨架，广泛的化学空间，将呈现多样性的生物学效应。

图 2. MCE MegaUni 类药多样库建库流程。

传统的高通量筛选需要在实验室内对大量化合物进行生物活性筛选，实验及设备操作繁琐，成本较高。相较之下，虚拟筛选则是通过计算机模拟和预测的方法，在大量化合物数据库中筛选出具有潜在生物活性的化合物，能够大大加速药物研发过程，减少实验成本和研发周期 (图 3)。随着 AlphaFold 时代的到来，越来越多的蛋白结构已被精准的预测到，基于蛋白结构的虚拟筛选方法已突破禁锢，在新药研发领域受到越来越多科研人员的青睐。化合物数据库作为虚拟筛选的重要工具，同样决定了小分子药物研发的速度和质量。定制类药多样库，全新分子结构，新型苗头物蓝海，虚拟筛选/AI 筛选的不二选择！

图 3. 高通量筛选与虚拟筛选周期和成本对比[3]。

参考文献：
[1] Irwin, John J, et al. ZINC20-A Free Ultralarge-Scale Chemical Database for Ligand Discovery. J Chem Inf Model. 2020 Dec 28;60(12):6065-6073.

[2] Hoffmann T, Gastreich M. The next level in chemical space navigation: going far beyond enumerable compound libraries. Drug Discov Today. 2019 May;24(5):1148-1156.

[3] Nazarova AL, Katritch V. It all clicks together: In silico drug discovery becoming mainstream. Clin Transl Med. 2022 Apr;12(4):e766.