浅析临床前药代动力学研究在不同种属动物中的差异

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在进行药物代谢动力学研究时，需要在不同动物体内进行实验，以了解药物在不同生物体内的代谢途径、代谢产物和药代动力学特征等。这有助于确定药物的最佳给药剂量和给药途径，以及评估药物的安全性和有效性。此外，药物代谢动力学研究还可以为药物的临床应用提供重要的参考依据。
而在新药的研发中，人们面临的基本挑战之一是将动物的代谢资料和风险评价外推至人，应用适当的药动学原理，动物研究得到的资料可以合理地外推至人，但仍有一定的局限性。

药代动力学研究常用的动物有小鼠、大鼠、兔、犬、猪、猴等。由于在吸收、分布、代谢和排泄方面与人非常相似的动物种属几乎是不存在的。考虑从以下几个方面进行临床前药代动力学动物选择，并尽可能与药效学和毒理学研究所用的动物一致。
1.        吸收过程及特征
吸收是一个非常复杂的过程。影响吸收速率和程度的原因可以归结为生理和物理化学两大类。前者包括胃肠输送时间、血流速度和PH，后者是药物的内在性质，如 pKa、分子大小脂溶性和溶解性。前者是种属依赖性的，而后者显然不依赖于种属。因为小肠上皮细胞的生物膜性质在种属之间是相似的，而吸收过程（简单扩散）主要基于药物和生物膜之间的相互作用，药物通过胃肠壁的内在吸收性质在种属之间是十分相似的。
种属依赖的胃排空和小肠输送时间将会导致药物吸收速率和程度的差别。食物同样可以引起药物在不同种属间的吸收差异。
胃肠的PH差异也将导致药物吸收的差异。已知不同种属的胃酸分泌速率有较大的差别:人和大鼠都是强胃酸分泌者，而猫和犬的胃酸分泌则较弱。如果药物的溶解性是pH 依赖的则该药的吸收存在着种属差异。
尽管种属之间在胃肠生理上的差异会引起口服吸收的差异，但在合理地应用药动学原理以及在谨慎地研究其机制后，可以成功地预测药物在人体的吸收例如上面两个例子。Clark和Stmith综述了大批药物的吸收分数在人和动物之间的显著的一致性，并指出，大多数药物的内在吸收性质在种属之间是相似的，但种属之间在首过效应上的较大差异会引起生物利用度的显著差异。一般认为犬的解剖学特性与人相似而且容易接受不同的剂型，尤其在试验口服制剂时，犬是一种有用的动物模型。
2.        血浆蛋白结合
药物与血浆蛋白的结合程度在种属之间有明显的差，表现为亲和力或蛋白分子上结合部位数量的差别。
白蛋白是血浆中主要的药物结合蛋白，尽管种属之间白蛋白的结构和功能相似。但人和动物的白蛋白在氨基酸序列上仍存在着较小的变化：血浆蛋白结合的差异能影响药物的分布和消除，尤其是那些具有低清除率的药物。
不同种属动物的血浆对药物的亲和性不同,故造成药物蛋白结合率差异较大，雷公藤红素由于具有胃肠道反应、肾毒性和心脏毒性等较大的毒副作用限制了其临床应用，而在体内各种因素影响下其血浆蛋白结合率的改变可能会引起其体内分布和消除的变化，改变靶组织的游离型药物的浓度，从而导致药效和毒性的改变，因此有必要对雷公藤红素的血浆蛋白的结合率进行研究。为了研究雷公藤红素与大鼠,比格大和人的血浆蛋白结合率。研究者采用血浆平衡透析法，以高效液相色谱法对透析内液与外液中雷公藤红素的含量进行测定，计算雷公藤红素与大鼠、比格犬蛋白结会率。研究结果发现雷公藤红素与血浆蛋白具有中等强度的结合，其中与人血泉中的蛋白结合较强，且人>大鼠>比格犬。
3.        代谢类型及产物
以进化论的观点，种属之间药物代谢酶具有相似性是毫不奇怪的，不仅有相同的酶系统特异性酶蛋白的一级序列也有相似性，细胞色素P450和UDP-葡萄糖醒酸转移酶 就是例子，尽管有高度的结构相似性，但同工酶之间显示了少数氨基酸残基上的细微差别，这些微小变化将会引起底物特异性的明显差别。
药物在不同动物种属的体内代谢类型及产物可能会有所不同。这是因为不同物种的生物体内的代谢酶种类和数量可能会有差异，从而影响药物的代谢途径和产物。例如，不同的动物对同一药物可产生相反的药理作用,某些药物在人体内可以被代谢成为无毒代谢产物，但在其他动物体内可能会产生有毒代谢产物，导致毒性反应。因此，在进行药物研究和开发时，需要考虑到不同物种之间的代谢差异，进行相关的安全性评估和药物筛选工作。
有研究者采用肝微粒体体外孵育的方法研究香柑内酯在7种不同种属肝微粒体中的代谢差异。使用四级杆飞行时间液质联用(Q-TOF-LC/MS)法检测分析代谢产物。结果发现香柑内酯与7种肝微粒体孵育后共检测出4种不同的代谢产物,通过分析代谢产物的种类及含量,香柑内酯在比格犬和大鼠肝微粒体中的代谢与在人肝微粒的代谢较为相近。通过研究发现,香柑内酯在比格犬和大鼠肝微粒体中的代谢与在人肝微粒体中的代谢较为接近。
4.        排泄方式及毒素
药物及其代谢产物通常由尿或/和胆汁排出体外.胆汁和尿排泄与药物总消除的相对比例取决于药物的性质和动物的种属，相对分子量较大的药物（>300u）主要由胆汁排泄有机化合物 的胆汁排泄量在种属之间变异很大，一般从小鼠、大鼠、犬的胆汁中排出较多，而兔、豚鼠、猴和人的胆汁排泄则相对较少。
当化合物的分子量超过 700时，种属之间胆汁排泄的差异就变小。胆汁排泄种属差异的基本机制尚不清楚肝血流速度和胆汁流速的种属差异似乎与化合物的胆汁排泄不相关。
药代动力学参数：清除率、分布体积和半衰期等参数可能因物种而异，因此有必要将动物研究数据外推到人类。
药物研发中的药代动力学研究目的旨在揭示药物及其代谢物的在机体内的吸收、分布和排泄。研究数据可用来解释药理学和毒理学中的发现并对这些发现进行合理的推断，同时帮助设计药代和毒代动力学研究的参数，如Cmax、AUC、半衰期、清除率等。
美迪西在药代动力学方面有丰富广泛的经验。我们的药代部分为客户提供从所有小分子、大分子和新生物技术药物（寡核苷酸、PROTAC、抗体偶联药物ADC）的高质量药代动力学服务，包括体外ADME和体内药代以及生物分析。小鼠、大鼠、兔、猪、狗、猴等多种实验动物的体内药代动力学研究结果可帮助筛选先导化合物。