连续生产在生物制药中的应用进展

奕安济世生物

奕安济世首席技术官Dr. Chris Hwang参与发表该文章，小编总结文章主要内容如下，详情请点击文末阅读原文。

连续生产(Continuous manufacturing，CM)是在生产过程中，输入物料持续进料、持续转化，同时伴随输出物料的持续产出。与批次生产相比，CM具有多项优势，例如稳态操作、减小设备尺寸、高单位体积生产率、短循环时间以及降低投资成本。然而，由于技术和监管方面的挑战，制药行业并没有那么快的大规模采用CM。

截至2022年，有13种使用CM制造的药物在欧洲、日本和美国获得批准，其中的几种药物（例如辉瑞的肿瘤药物 Daurismo (glasdegib)），最初是通过批次生产工艺获得批准，然后再变更到CM。

表1. 2015年至2021年FDA批准的使用连续生产的药物

01 CM 赋予旧技术新的用途

灌流培养的细胞密度显著更高和生物反应器停机时间短，灌流细胞培养的过程输出已被证明明显高于传统的补料分批工艺。此外，灌流培养需要的设备占地面积比补料分批培养小得多。这些优势对于任何生物药的生产都可能存在重大意义，对于针对罕见病群体的产品尤其重要。例如，赛诺菲 (Sanofi) 已经证明了将集成式连续灌流用于其罕见病酶替代管线的商业可行性，其中包括用于迟发性庞贝病的Nexviazyme（avalglucosidase alfa-ngpt）。

表2. 使用连续生产制造的单克隆抗体

在 1993 年至 2014 年期间FDA 批准的使用连续灌流生产的单抗产品

灌流培养还可以通过在生产过程中保持稳定的微环境和最大限度地减少产品停留时间的可变性来提高产品质量。多项研究表明，批次培养工艺中，许多mAb的糖基化、脱酰胺和聚体变异性是由mAb在反应器内停留时间长引起的。在连续灌流工艺过程中，培养体系中的单克隆抗体被分离出来后立即进入下游工艺，从而避免长时间暴露于批次或补料分批培养中不断变化的细胞培养环境。

奕安济世的连续灌流细胞培养平台在为期4周的培养中实现了＞6 g/L/d（目前已提升至＞7 g/L/d）的日容积产率，此工艺可使原液(DS)年产量与传统分批补料工艺相比增加15倍以上。这意味着单个500 L一次性生物反应器的原液年产量可达到大约600 kg。

02 其它有助于行业采用CM的创新技术

CM在生物制药领域的未来不仅仅是细胞培养。将上游和下游操作单元集成到完整的端到端CM或部分CM中可以提高生产效率，从而显著降低成本。据报道，在mAb生产领域，相比于传统的分批培养，集成化的连续生物生产平台可将工艺成本降低55%。对非单克隆抗体产品而言，连续生产有可能更大幅度地降低运营成本并将资本支出减少三倍。

有助于集成化连续生产应用的另一创新是过程分析技术 (PAT)，用于快速入线或近线评估关键过程参数和关键质量属性，以确保生产过程受控。使用PAT有利于加快工艺开发、提高工艺理解以及建立稳健的控制策略。然而，PAT技术目前还不够成熟，幸运的是，在业界等待这些技术出现的同时，CM的许多益处仍可以实现，包括提高生产率、缩短工艺开发时间、降低运营成本、最少的人为失误以及更小的厂房。

03 制药企业需要考虑 CM 是否适合自家产品

在批次生产中，批次由生产的材料数量定义，但CM可以通过多种方式定义批次，例如按时间而不是所有单元操作完成时生产的原液数量。因此，想要实施CM的制造企业必须在其质量体系内进行程序更改，以实现批次定义的灵活性。制药企业还需要了解瞬时事件如何影响单个单元操作和整个CM流程。因为CM需要快速的实时决策来保持过程的控制和自动化，从而能够快速响应并灵活应对不断变化的条件。CM控制策略的一个关键要素是实时转移不合格(OOS)材料，以帮助保持整体产品质量。

04 知识共享和监管机构的投入将促进制药企业采用CM

目前的指南，包括ICH Q8、Q9、Q10和Q11，对于批次生产工艺的内容可能很容易理解，但CM的实施指南仍在不断修缮。更具体的指南即将出台，其中ICH Q13侧重于治疗性蛋白质的连续制造。然而，行业需要监管机构提供更多信息，监管机构需要行业提供更多信息。幸运的是，FDA正在优先考虑先进制造，并为其评估连续、模块化和智能制造的新兴技术计划增加人员。

行业组织也开始在促进CM的应用方面发挥积极作用。美国国家生物制药创新研究所促进了一项关于mAb制造的案例研究，旨在就mAb的CM控制策略的实施达成共识。行业组织BioPhorum也有一个关于连续生物工艺的工作流，作为其生物制造技术路线图的一部分。

原文：R. Chen, C.Hwang, K. Lee, et al., Where Do We Stand On Adopting Continuous Manufacturing For Biologics? Bioprocess Online, 2022.

原文链接：https://www.outsourcedpharma.com/doc/where-do-we-stand-on-adopting-continuous-manufacturing-for-biologics-0001