疟原虫蛋白复合物疫苗科研 | MedChemExpress

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疟疾是一种蚊媒疾病，感染者通常会出现发烧、发冷和流感样疾病。如果不及时治疗，严重者甚至会危及生命。世卫组织新近发布的数据表明，2019 年全球估计发生 2.29 亿疟疾病例，死于该病的人数超过 40 万例。

图 1. 2000 年有病例的国家及其 2019 年情况 (WHO)[1]

疟原虫生命周期

疟疾是由感染人类的 5 种已知疟原虫中的任何一种引起的原生动物疾病：恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、诺氏疟原虫。其中，在美洲和欧洲最常见的是间日疟原虫和三日疟原虫，在非洲是恶性疟原虫。

图 2. 寄生于人类的疟原虫物种[2]
基于线粒体基因组的疟原虫系统发育树

疟原虫生命周期主要分为两个阶段：即发生人类宿主内的无性繁殖和发生在蚊虫媒介内的有性繁殖。

无性繁殖阶段：雌性按蚊将含有子孢子 (sporozoites) 的唾液注入到人类宿主体内。在一小时内，这些子孢子进入血流并循环到肝脏，进而感染肝细胞 (肝细胞时期)，在肝细胞内，每个子孢子无性复制形成数百个裂殖子。肝细胞破裂，裂殖子释放到血液中，侵入红细胞(红细胞周期)。

裂殖子经历早期环状滋养体 (ring)、晚期滋养体 (trophozoite)，几次有丝分裂形成裂殖体 (schizont) 阶段。然后裂殖体破裂，将裂殖子释放回血液中，在那里它们可以侵入新的红细胞并参与红细胞循环。

有性繁殖阶段: 少数滋养体转化为雄性和雌性配子体 (male/femalegametocytes)。当雌性按蚊吸食受感染宿主的血液时，它会摄取这些配子体，这些配子体在蚊子体内进行有性循环，形成子孢子，完成疟原虫的生命周期。

图 3. 疟原虫生命周期[3]

疟原虫感染生物机制

引起症状性疟疾的阶段主要发生在疟原虫感染的红细胞时期，在此做进一步的介绍。

入侵： 裂殖子和红细胞之间的初始接触是随机的，但为了成功入侵，裂殖子使用肌动蛋白-肌球蛋白运动重新定向，使其顶端与红细胞膜接触。裂殖子与红细胞的初始相互作用涉及到裂殖子表面蛋白 1 (MSP1)，而重新定向后的顶端附着涉及寄生虫特定入侵配体 (如 EBA 和 PfRh 家族成员) 和红细胞表面受体相互作用。




除此之外，裂殖子和红细胞的紧密连接，与疟原虫微粒蛋白AMA1 和寄生虫菱形颈 (RON) 蛋白形成的复合物也有关。

图 4. 裂殖子入侵步骤[5](a) 裂殖子重新定向。(b)配体-受体相互作用，由 EBA 和 PfRh 家族成员的蛋白质介导。(c)PfRh5 复合物与受体 basigin的结合；(d-g)RON 复合物沉积到红细胞膜中，与 AMA-1 直接结合形成移动连接，将裂殖子“推”入红细胞膜，并形成寄生性液泡膜 (PVM)。(h-i) 红细胞逐渐恢复稳态。

复制：一旦红细胞感染被建立，寄生虫迅速复制，在随后的 48 小时内，裂殖体分裂，产生裂殖子，这些裂殖子在发育时逸出，导致红细胞膜破坏和寄生虫爆发性释放，并入侵新的宿主细胞。

由于寄生虫在迅速复制过程中需要持续的核苷酸库来合成 DNA 和 RNA，因此，许多抗疟药靶向嘧啶生物合成。如靶向二氢叶酸还原酶(DHFR) 的 Pyrimethamine、Cycloguanil，阻断嘧啶生物合成的 Atovaquone，以及通过靶向 DHODH来阻断嘧啶的生物合成的 DSM265。

另外，寄生虫对营养吸收的受损与 Na+ 的有害积累有关，而低等生物如寄生虫的质膜 Na+ 输出泵 (PfATP4)，可以及时泵出积累的 Na+，从而维持 Na+ 稳态。另外，疟原虫PI4K (如PfPI4K) 通过催化磷脂酰肌醇 (PI) 的磷酸启动下游级联通路，调节多种生物过程，包括在裂殖子发育过程中的信号转导、膜运输和胞质分裂。

值得一提的是，目前大部分抗疟药物都是靶向血液阶段，如 Artemisinin 及其衍生物等都是有效的抗疟药物。

图 5. 针对疟原虫生命周期不同阶段的部分抗疟药[11]

宿主免疫反应和寄生虫免疫逃避

寄生虫具有破坏或逃避宿主免疫反应的能力，因此会发生重复感染。然而这种破坏的机制目前仍不清楚。有研究表明，寄生虫能诱导树突状细胞 (DC) 功能失效，导致产生功能失调的T 细胞。这些功能失调的 T 细胞无法迁移到淋巴结中的 B 细胞区域以帮助 B 细胞增殖和反应，从而减少了控制疟疾感染所必需的抗体的产生。

发病：主要的致病机制是疟原虫感染后，红细胞发生溶血，释放出寄生虫和疟疾内毒素 (被认为是疟原虫和寄生虫 DNA 的复合物)，进而激活 TLR9 触发炎症反应。此外，受感染的红细胞的膜变硬而丧失变形能力，这种能力的丧失导致毛细血管阻塞，当重要器官受到影响时，严重时会危及生命。

总结：

就目前而言，疟疾仍然是全球重大的疾病负担。尽管 Artemisinin 及其衍生物是一线抗疟药物，Artemisinin 联合疗法效果更是十分显著，但耐药性寄生虫的出现仍旧是个重要的问题。因此，需要开发新靶点的新型抗疟药，如基于红细胞入侵需要一系列协调的蛋白质/蛋白质相互作用等。另外，与红细胞表面的basigin 相互作用的恶性疟原虫蛋白复合物 PfRH5、PfAMA1 等也可作为疫苗研究。要彻底消除人类疟疾，我们仍有一段路要走。

相关产品

Artemisinin   一种带有过氧基团的倍半萜内酯和抗疟疾剂。

Chloroquine   通过干扰寄生虫消化液泡 (food vacuole) 来杀死寄生虫。

Pyrimethamine   选择性抑制疟疾二氢叶酸还原酶胸苷酸合酶 (DHFR-TS)，阻断 DNA 合成。

Cycloguanil   Proguanil 的活性代谢产物，作用于红细胞和肝细胞中的疟疾裂殖体。

Atovaquone   具有口服活性的选择性寄生虫线粒体细胞色素 bc1 复合物的抑制剂。

Cipargamin   快速的抗疟剂，抑制 PfATP4，对疟原虫的所有红细胞内阶段都有活性，并具有杀死配子细胞的活性，具有阻止传播的潜力。

MMV390048   疟原虫 PI4K 抑制剂。

Antiparasitic Compound library   包含 250+ 具有明确抗寄生虫作用的小分子化合物，可用于新适应症的开发及新型抗寄生虫靶点的鉴定。

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参考文献

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11. Delves M,et al. The activities of current antimalarial drugs on the life cycle stages ofPlasmodium: a comparative study with human and rodent parasites. PLoS Med.2012;9(2):e1001169.

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