NF-κB 信号通路调节细胞因子转录 | MedChemExpress

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NF-κB大家族

哺乳动物NF-κB 家族由五种成员组成：RelA/p65、c-Rel、RelB、p50 (NF-κB1) 和 p52 (NF-κB2)，它们可以形成各种异源二聚体或者同源二聚体 (如常见 p50/RelA 异源二聚体)，并通过与启动子的 κB 位点结合来激活大量基因。

所有 NF-κB 亚基都包含一个保守的 Rel 同源域 (RHD)，可促进二聚化和 DNA 结合。RelA/p65、c-Rel 和 RelB 亚基还包含一个反式激活域 (TAs)，对转录活性至关重要 (如图 1A)。p50 和 p52 亚基不包含 TAs，在同源二聚体形式中主要充当转录阻遏物 (与反式激活 Rel 亚基异二聚化时可以刺激转录)。

细胞质中含有的 IκB 蛋白会抑制 NF-κB 蛋白。当前已鉴定出的主要 IκB 家族成员：IκBα、IκBβ、Bcl-3、IκBε 以及前体蛋白 p100 和 p105 (如图 1B)。前面说到的 p50 和 p52 亚基有一个共同点，即它们都是由前体蛋白 p105 和 p100 的蛋白水解加工产生的。

图 1. NF-κB 信号通路和 IκB 激酶复合物的成员[4]

经典 VS. 非经典 NF-κB信号通路

NF-κB 激活通过两个主要信号通路发生：经典和非经典 NF-κB 信号通路，两种通路具有不同的激活机制。

■ 经典 NF-κB 通路
在暴露于促炎信号后数分钟内被激活。它由含有 NEMO (也称为 IKKγ，NF-κB 信号必需调节剂) 的 IKK 复合物的激活介导，后者又指定经典的 IκB 进行降解，随后释放 NF-κB 二聚体用于核易位。(注：IKK 复合物包括三个重要的成员，NEMO，IKKα，IKKβ)。

■ 非经典NF-κB 通路
由特定的受体激活，如 TNF 受体超家族成员，由独立于 NEMO 的 NIK (NF-κB 诱导激酶) 介导。另外，通过突变或 NEMO 缺失来抑制经典 NF-κB  激活会增加 NIK 积累，并产生异常的非经典 NF-κB 信号。

图 2. 经典和非经典 NF-κB 信号通路[2]
左：经典途径由许多信号触发，涉及 TAK1 激活 IKK 复合物、IKK 介导 IκBα 磷酸化和随后的降解，导致 NF-κB 异二聚体 RelA/p50 的瞬时核易位；
右：非经典 NF-κB 通路，依赖于 NIK 和 IKKα，并介导 RelB/p52 复合物的持续激活。

■ 经典的 NF-κB 通路激活
经典的 NF-κB 通路可以被各种刺激物激活，如 TNFα，LPS，IL-1β 等，并通过细胞表面受体，如 IL-1R、TLR，TNFR 以及抗原受体介导，通过各种衔接蛋白和信号激酶 IKK 激活复合物。

如下图 4: TNFR1 与在 TNF-α 结合后，形成三聚体，并促进接头蛋白 TRADD 和  RIP1 的募集。TRADD 招募 TRAF2/5，后者又招募泛素连接酶 cIAP1 和 cIAP2。cIAP1/2 蛋白促进自身泛素化以及其他下游信号蛋白的泛素化。这些 cIAP  生成的多泛素化 (polyUb) 链用作 LUBAC 以及 TAK/TAB 和 NEMO/IKK 复合物的招募平台，并线性泛素化 NEMO，促进 IKK 复合物的招募和活化。

IKK 复合物的活化导致 NF-κB 抑制剂蛋白 IκBα 的磷酸化，最终导致其蛋白酶体降解，并使 NF-κB 二聚体，如 p50-RelA (p65) 释放并易位至细胞核驱动靶基因的转录。

在许多情况下，NF-κB 二聚体激活靶基因需要其他转录因子的协助，包括 STAT、AP1 家族成员，p53，NRF2，IRFs 等。

图 3. TNFR1 介导的 NF-kB 激活[9]

■ 非经典 NF-κB 激活
受到特定 TNF 受体家族成员的刺激 (包括：LTβR，CD40，CD27，CD30，BAFF-R，RANK 等)，这些成员通过募集 TRAF2 和 TRAF3 发出信号。

非经典途径中的上游激酶是 NF-κB 诱导激酶 (NIK)。如前面的图 2，pIKKα 对 p100 的磷酸化至关重要，导致蛋白体加工成 p52，产生激活的  p52/RelB 复合物，它能够转移到细胞核并诱导下游基因表达。

NF-κB通路与炎症、免疫和癌症

■ NF-κB与肿瘤微环境
其实小 M 在之前的靶向肿瘤微环境中提过 NF-κB。肿瘤微环境有许多细胞成分，包括肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、树突细胞 (DC)、髓源性抑制细胞 (MDSC)、中性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤 (NK) 细胞等。NF-κB 在所有这些细胞类型中起作用并调节炎症、肿瘤发生和转移的作用。

图 4. 肿瘤中 NF-κB 信号通路与肿瘤微环境 (TME) 之间的相互作用[14]

■ NF-κB与自噬
自噬是一种自我消化系统，可处理细胞碎片以维持细胞稳态和健康。NF-κB 和自噬错综复杂地调节彼此。例如，NF-κB 诱导表达 BECN1，SQSTM1 和其它自噬相关蛋白以增强自噬，而自噬降解 IKK 亚基和抑制 NF-κB 信号。

除此之外，NF-κB 和细胞衰老，组织再生和修复，癌症干细胞以及细胞代谢都有十分密切的关系。

■ NF-κB作为癌症治疗的靶点
NF-κB信号通路在大多数癌症的发展和进展中发挥重要作用。

图 5. NF-κB、炎症、免疫和癌症[13]

NF-κB长期以来被认为是治疗疾病的潜在靶点。一些抗炎药如阿司匹林 (Aspirin)、水杨酸钠 (Sodium Salicylate)和地塞米松  (Dexamethasone)已被证明可以抑制 NF-κB 的活化。如阿司匹林和水杨酸钠通过阻断IκBα 的降解来抑制 NF-κB。除了抑制 NF-κB 通路的关键成分外，另一种选择是阻断其下游目标或上游刺激物。例如，TNF-α 是 NF-κB 通路的激活剂和效应子，而FDA 批准的抗 TNF-α 抗体英夫利昔单抗 (Infliximab) 在晚期癌症研究中表现出良好的耐受性。

■ NF-κB抑制剂与其他的联合使用
与 NF-κB 抑制剂和常规疗法如化疗和放疗联合使用可能更有效。此外，临床治疗可以利用 NF-κB 抑制剂和其他炎症相关信号的抑制剂，如 AP1 和 STAT3，为某些癌症开发有效和特异性的治疗方法。

小结

经典的 NF-κB 在免疫反应中起着至关重要的作用，但长期使用 NF-κB 抑制剂会导致免疫缺陷，因此应在短时间内使用 NF-κB 抑制剂治疗癌症。此外，理想的 NF-κB 抑制剂应该特异性靶向 NF-κB 通路而不影响其他信号通路。

此外，我们需要做更多的工作来阐明经典和非经典 NF-κB 如何驱动肿瘤发生，并确定它们是否可以被有效地靶向。NF-κB 抑制剂在癌症治疗中的应用还有很长的路要走。

NF-κB 相关抑制剂

Bortezomib   可逆性和选择性的蛋白酶体 (proteasome) 抑制剂，通过靶向苏氨酸残基有效抑制  20S 蛋白酶体 (Ki=0.6 nM)。破坏细胞周期、诱导细胞凋亡以及抑制核因子 NF-κB。

Aspirin   抗炎类药物，阻断 IκBα 的降解来抑制 NF-κB。

Sodium  Salicylate   抗炎类药物，阻断 IκBα 的磷酸化和降解，抑制 NF-κB。

Sulfasalazine   NF-κB  经典抑制剂。可直接抑制 IKKα 和 IKKβ。

Dexamethasone   糖皮质激素受体 (glucocorticoid  receptor) 激动剂。抑制 NF-κB 的活化。

BMS-345541  hydrochloride   选择性的 IKK 催化亚基 IKK-1 (IKK-α) 和 IKK-2 (IKK-β) 抑制剂，抑制 IKK-2 和 IKK-1，IC50 值分别为 0.3 μM 和 4 μM。

BAY  11-7082   IκBα  磷酸化和 NF-κB 抑制剂，选择性且不可逆地抑制 TNF-α 诱导的 IκB-α 磷酸化，并减少 NF-κB 和粘附分子的表达。

Curcumin   天然酚类化合物，是 NF-κB 抑制剂。

Resveratrol   天然多酚类化合物，具有抗氧化，抗炎，保护心脏和抗癌的特性。靶点广泛，如 mTOR、JAK、β-amyloid、Adenylyl cyclase、IKKβ、DNA polymerase。

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参考文献

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