高通道筛选出的小分子 应用到伊蚊“控制”| MedChemExpress

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以往的研究表明，饱餐一顿新鲜血液后的埃及伊蚊，将会花几天的时间消化血液和孵育卵子。在此期间，埃及伊蚊将会基本丧失寻找宿主的行为。但是，饱餐对母蚊吸血欲望的抑制作用背后的分子机制仍是未知的。而近期发表在Cell 上的一篇文章，则揭示了这一有趣现象的分子机制[1]。

   首先为了确认食物中的不同成分对于饱餐后的埃及伊蚊吸血欲望降低的贡献作用，研究人员利用多种不同食物喂食埃及伊蚊，之后观察他们他们寻找宿主行为的积极性。三组不同的食物分别为绵羊血液、人造血液、仅含有盐及 ATP 成分的蚊子用兴奋剂，其中绵羊血液中营养物质最丰富，人造血液中也含有丰富的蛋白质成分，而蚊子用兴奋剂中则不含有任何蛋白质成分。实验结果表明，尽管所有事物都对蚊子的体重没有产生影响，但喂食过绵阳血液和人造血液的蚊子都可以产出健康的卵子，而仅仅喂食了兴奋剂的蚊子则无法产卵（Figure 1. ）。这验证了食物中的蛋白质成分对于母蚊产卵的必要性。

Figure 1.  喂食不同食物对蚊子产卵行为产生的影响

除此之外，通过对蚊子行为的观察，研究者还发现了一个有趣的现象：即饱餐过任何食物的母蚊在短时间内（1-2天）寻找宿主的行为都会受到一定程度的抑制；但是与仅喂食了不含蛋白质的兴奋剂的母蚊相比，喂食过含有蛋白质的食物的蚊子这种抑制作用持续的更长久（3-4天）（Figure 2. ）。该实验结果表明，含蛋白质的血液食物会持续抑制母蚊的吸血欲望。

Figure2.   喂食不同食物后蚊子的宿主寻找行为

为什么吸食血液会使母蚊的吸血欲望得到更长时间的抑制？根据之前关于埃及伊蚊的研究，猜测可能跟 NPY 样多肽和相关的信号通路有关。但是具体的分子机制仍不清楚。对于人类而言，NPY 信号与食欲和肥胖相关，有一些 NPY 受体调节剂已经可以作为相关的治疗药物。NPY 信号通路保守性较高，研究者猜测用在人类身上的NPY 受体调节剂可能同样会对埃及伊蚊起作用。

为了验证他们的猜测，研究者选取了 NPY 激动剂（TM30335）和拮抗剂（BIIE0246）分别喂食埃及伊蚊，然后对其行为进行观察。实验结果表明，喂食TM30335 对母蚊吸血行为的抑制作用可以达到与喂食血液食物相当的水平。而BIIE0246则可以缓解血液食物对母蚊吸血行为的抑制作用（Figure 3.）。TM30335 是人类 NPY Y2 和 NPY Y4 受体的激动剂，BIIE0246 是人类 NPY Y2 受体的拮抗剂，二者均可以通过 NPY Y2 受体起作用。这些结果表明，调节人类 NPY Y2 受体的药物在蚊子中也有生物学效果。

Figure 3.  人类NPYY2受体药物在蚊子中起作用

   为了验证人类 NPY Y2 靶向药物是否在蚊子中同样也靶向调节 NPY 受体，研究者克隆了 49 个埃及伊蚊神经肽受体，并通过细胞实验去探究上述药物对蚊子受体的调节作用。实验结果发现，TM30335 可以激活蚊子受体NPYLR7，而 BIIE0246 也靶向调节该受体（Figure 4.）。

Figure 4. 人类NPY Y2 受体药物调节蚊子 NPYLR7

  为了进一步验证 NPYLR7 控制蚊子吸血的作用，研究者又利用基因编辑技术，设计了 NPYLR7 突变的蚊子。结果发现，NPYLR7 突变的母蚊在饱餐过血液一天后，即快速表现出了强烈的寻找宿主行为（Figure 5.）。这些研究表明，埃及伊蚊饱餐后宿主寻找行为的抑制作用是由 NPYLR7 调节的。

Figure 5. NPYLR7 突变后蚊子行为变化

小M的小思考：

     在文章的最后，研究者还利用高通量筛选小分子化合物的方式，筛选到了对蚊子 NPYLR7 具有高度选择性的激动剂。其筛选到的小分子化合物可以有效阻止蚊子对宿主接近、叮咬、吸血的一系列行为。但是这些分子实际应用到蚊子控制上来可能还需要更多的时间，我们可以共同期待。

参考文献

[1] Ducall LB, et al.Small-Molecule Agonists of Ae. aegypti Neuropeptide Y Receptor Block Mosquito Biting.Cell. 2019Feb 7;176(4):687-701.e5.

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