浅谈药物研发项目内的偏差管理

柒柒热爱生活

偏差总体定义：对于药物研发来说偏差这个概念对与大多数企业来说源于GMP，偏差的定义其实都一样。最简单的解释大概可以这样描述：与法规不符合，与文件规定不符合，与计划、方案不符合，与期望的结果不符合等，都定义为偏差，当然检测结果不符合（OOS）也可以定义为偏差。

本文主要讲偏差在研发阶段（主要是针对小试阶段）的实施，这里又要引用各位大咖的理念：非GMP（小试阶段），GMPLIKE（中试阶段），GMP（临床以及工艺验证阶段）。企业规模不一致，涉及到的业务不一致，实施可能有较大差异，不过总的原则没有错，偏差分阶段管理。我在此加上自己的想法，分阶段加分管理系统（人机料环法）和项目系统管理。

首先，总体偏差的分类应该基于影响来分类，生产是基于对产品质量的影响来分类的，那么研发呢，我想应该是基于对项目注册的影响来分类。

首先项目系统内偏差的分类，对项目申报整体产生的影响来分为两类或者三类：重大偏差-（主要偏差）-微小偏差。

分类	举例
重大偏差	项目总计划方向有缺陷，主要研究方案思路有缺陷；项目出现真实性问题；多处逻辑性问题；出现了申报资料中的否决项等，这些都可以定义为重大偏差，因为会导致项目注册申报失败。
主要偏差	实验方案设计与研究主方案不符合等；少量的不规范内容；出现了申报资料中的缺陷项等，导致需要进行补充实验，以及数据分析或者评估等，这些偏差可能会对申报产生较小的影响或者不会产生影响。
微小偏差	样品检测过程进错样，序列命名错误等。不会对申报造成影响。
当研究阶段越靠前主要偏差可能会变成微小偏差，研究阶段越靠后主要偏差可能会变成重大偏差，这需要企业QA、项目负责人、注册等人员综合进行风险评估。

项目内部偏差：根据项目研究的内容来说，小试阶段制剂研究：原辅料质量研究-相容性研究-处方/工艺研究-小试-小试放大；小试阶段质量研究：分析方法开发/优化-初步验证-工艺样品检测-小试及放大样品检测，这些环节都可以看作非GMP阶段。这些环节由于都是在做摸索，实验可能随时会终止，随时会偏离实验方案，检测结果随时都会与方案结果不一致，这些偏差产生的原因多种多样，想要调查清楚需要花大量的时间，人力成本，而且最后发现对我项目的风险几乎小到可以不计。偏差管理是否有必要做到非常详细？个人认为没有必要，但是又不能不管，怎么办？

这个阶段的微小偏差是最多，几乎不涉及重大偏差，这个阶段在研发出现得最多的偏差：命名错误、序列中断、样品放错位置、拿错样品、样品异常等。原因几乎就是操作人员不仔细、复核人员复核不到位，样品混淆污染（GMP属于重大偏差，但是研发不是，因为偏差评估的目标是一个是基于产品质量一个基于注册申报），这里只是举例常见到的，不代表全部。这些东西都不会对项目注册产生较大的影响，如果按GMP偏差的流程走下来，估计项目几乎无法开展。

在此推荐两种管理方式：

第一、记录方式为直接记录在实验记录本中，写清楚偏差发生的原因，处理方式或者下一步处理的思路，有本人签名，项目负责人进行审核并签名。优点是记录方便，追踪方便。缺点是不方便回顾分析，对于质量提升来说有很大缺点。

第二、采用简单的偏差登记表，主要包含内容：偏差编号，偏差发现人/日期、偏差描述、原因调查、纠正措施、复核人，这是本人较为推荐的一种方式。如下表：

偏差编号	发现人/日期	偏差描述	原因调查	纠正措施	复核人

这两种方式根据企业自己的规模或者岗位选择适合的就行，没有生产偏差那么繁复，既能保证偏差中的关键信息被记录与调查，也能方便统计，月度回顾分析这些都很方便。记录没有设计单独的预防措施是因为预防措施需要查找到根本的原因，我觉得企业根据资源情况可以自行增加。也可以针对每个月统计的情况对发生频率较高的偏差类型制定预防措施。

如果有部分CRO公司的部分业务只到小试阶段，那么偏差管理方式需要进行调整，如：开发阶段的偏差采用上述第一种方式记录，工艺样品检测偏差采用第二中方式记录，小试及方法、方法验证、稳定性研究内容则全部采用主要偏差方式进行记录，管理制度也可以按这种思维去制定。同样数据管理也可以用这种理念以及思维去管理。

项目内部的微小偏差主要责任人是项目负责人，QA主要责任是监督偏差的执行、帮助项目进行统计、分析、汇总，至于纠正措施的制定以及追踪QA进行抽查即可。

中试前的偏差个人觉得没有必要与OOS分家管理，统一按偏差来进行管理，要分家应该在中试及以后的阶段。

至于主要偏差、以及重大偏差可以完全按照GMP来执行，这些项目内部偏差主要也是发生在中试及以后。单独的拟定主要偏差、重大偏差调查表：包含内容偏差描述、应急处理措施、原因调查（需要调查到根本原因）、风险评估、纠正预防措施、纠正预防措施追踪等关键信息，可以参考GMP的模式，在此不详述。

管理系统偏差：个人认为应与GMP理念一样，管理系统所有的偏差都应该定义为主要偏差以及重大偏差，偏差记录都应该详细的记录以及调查，并且调查的面需要进行横向+纵向全面调查，如A在抽查XX项目时发现有数据完整性的缺陷，这个时候不光要纵向调查这个项目整个研究阶段是否有同样问题还要横向调查是否有其他项目也涉及到这个问题。

本文中的观点仅仅代表个人，主要目的是为广大药学研发的QA提供一个小试阶段偏差管理实施的思路，针对的内容也主要是针对药学研发前端的偏差管理方式。至于后端的管理以及偏差调查流程、内容、方式等这些都有GMP成熟的运行了接近10年的经验本文不详述。

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xqliu

不错，很有想法，谢谢提供分享。

柒柒热爱生活

xqliu 发表于 2021-11-23 08:29
不错，很有想法，谢谢提供分享。