PPAR蛋白与肝癌和胆管癌的关系研究

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肝癌和胆管癌都属于消化系统癌症，最近有研究者找到了一种在肿瘤发生过程中起关键作用的蛋白质，该蛋白可调节胆汁酸和肝脂的代谢。今天我们来简单了解一下这种蛋白质——PPAR。有多种研究表明PPAR与多种疾病有关，为治疗相关疾病提供了靶点。随着分子生物学和药理学的发展，关于PPAR的研究也会越来越多，会为治疗疾病提供新的途径。

肝细胞癌是世界范围内常见的一种恶性肿瘤，因为大多数患者就诊时已属中、晚期且其恶性度较高,病死率在消化管恶性肿瘤中排名较高。有效的肝细胞癌生物标志物是早期发现、早期治疗、提高患者生存率的主要手段。研究和开发方便实用的新型生物标志物，并进行生物标志物检测，对于探索治疗肝癌的药物至关重要。

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的罕见恶性肿瘤,因其发生、发展隐匿,症状及体征出现晚,常在疾病晚期才得以诊断。根治性手术切除是唯一可能治愈胆管癌的方法,但是临床上至少有1/3的患者在初次诊断时就已经失去手术机会.因此,临床上急需能够早期发现,早期诊断胆管癌的检测手段。肿瘤的生物标志物作为重要的临床指标,对肿瘤的早期诊断,治疗选择和预后判断均有重要意义。有研究发现PPAR有望成为肝癌和胆管癌的治疗靶点。

在肝癌研究领域，寻找理想的生物标记物，以用于肝癌的辅助诊断和药物研发是热点也是难点。通过对肿瘤标志物的研究，可以为抗癌药物的研发提供丰富的研究资料。首先生物标志检测可以预测肿瘤的自然病程，通过研究癌症相关的癌基因表达谱，来评价癌症治疗效果，或者来指导患者是否接受治疗以及或者如何治疗。美迪西可以为广大医药研发人员提供临床前新药研发外包服务，其生物分析部基础设施齐全、仪器设备先进，拥有的流式CBA、MSD、Luminex系统等高端技术平台可以进行各种single plex或multiplex多形式的细胞因子和生物标志物的检测。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)作为转录调节因子，参与炎症反应、免疫应答、脂质代谢的过程，常作为代谢性疾病药物治疗的靶点。过氧化物酶体增殖物激活受体是由脂肪酸及其衍生物激活的核激素受体，它包括三种亚型PPARα、PPARβ、PPARγ，在脊椎动物中存在不同的表达形式。其中PPARα参与调节肝脏和骨骼肌脂质代谢的基因表达，PPARβ参与脂质氧化和细胞增殖。PPARγ促进脂肪细胞分化，提高血糖摄取，它具有抗增殖及预凋亡和促分化的功能，因而具有较全面的抗癌活性。

2017年4月10日，《J Clin Invest》杂志刊登的研究结果显示通过选择性阻断PPARγ，可以抑制促进肿瘤作用的代谢通路。研究人员最初发现人肝脏肿瘤中的PPARγ表达和活性增强与转录因子肝细胞核因子1α（HNF1α）功能缺失有关。在小鼠模型中研究人员确认HNF1α功能缺失引起PPARγ表达增强，从而导致肿瘤的发生。小鼠肝癌模型中PPARγ的药理活性可以加重肿瘤形成；相比之下，使用PPARγ抑制剂治疗可以获得阳性治疗效果。综合考虑，这些发现可以证明PPARγ干扰代谢通路、促进肝肿瘤的形成。研究者认为PPARγ是治疗肝癌的潜在靶点。

作为核激素受体超家族中的成员之一，PPARγ可通过抑制增殖、诱导细胞凋亡及分化、抑制肿瘤血管形成和降低肿瘤侵袭能力等不同机制发挥抗肿瘤作用。为了观察PPARγ mRNA和蛋白在肝外胆管癌组织中的表达,并探讨其与肝外胆管癌临床病理特征之间的关系。研究者采用RTPCR和Western印迹检测PPARγmRNA和蛋白在30例肝外胆管癌组织中的表达情况。该研究发现PPARγ可能对肝外胆管癌的发生和发展起促进作用[1]。

最近发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上的一篇研究称，西班牙科学家们发现了一种蛋白质PPAR，当它被阻断时，可以显著降低胆管癌的影响和进展。

肝癌是一种多基因参与、多因素介导、病理机制复杂的恶性肿瘤，探索肝癌治疗的靶点，有望为肝癌的预防和治疗提供新策略。

[1] PPARγ在肝外胆管癌中的表达及其意义[J].